LZ-08在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种小分子化合物LZ

【技术实现步骤摘要】
LZ
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08在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体地说，涉及一种小分子化合物LZ
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08在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]人类神经退行性疾病的药物开发是一个高风险领域，因此迫切需要基于复杂的病理机制确定有前景的治疗药物。当免疫系统对中枢神经系统(CNS)内的各种信号(例如感染、创伤性脑损伤、缺血、自身免疫或有毒代谢物)作出反应时，就会发生神经炎症。因此，神经炎症因其在神经退行性疾病中的关键作用而引起了相当大的关注，这是一种常见的危险因素。通常，神经炎症是由小胶质细胞引发的，小胶质细胞(microglias，MG)是广泛分布于中枢神经系统(CNS)的一类巨噬细胞，属于神经胶质细胞的一种，占整个CNS胶质细胞数量的5％～20％，是CNS极为重要的常驻免疫细胞。小胶质细胞不停地清除着中枢神经系统中的损坏的神经，斑块及感染性物质。无数临床和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在神经退化类疾病的发病机理中起到十分重要的作用，如阿尔兹海默症、多发性硬化和帕金森病等。但是过多激活或失控的小胶质细胞会引起神经毒性。他们是促炎因子和氧化应激的重要来源，如肿瘤坏死因子，一氧化氮，白介素等有神经毒性的物质。在这种情况下，通过小胶质细胞抑制进行的有效治疗可能会使患有炎症相关神经元疾病的患者受益。
[0003]阿尔兹海默症(Alzheimer
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s disease,AD)俗称老年痴呆症，是一种临床表现为记忆障碍、失语、失认、视觉空间损害、执行功能障碍、人格和行为改变、多发65岁以上老人的神经系统退行性疾病。AD病理现象复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β
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淀粉样蛋白(β
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amyloid,Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques,SP)、tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象。在过去几年中，淀粉样蛋白级联假说一直是解释AD发病机制的流行概念。然而，现在有几项研究支持这样一种观点，即炎症可能是导致AD中神经变性的关键病理因素。大量证据表明，小胶质细胞活化在诱导神经变性的炎症信号通路中起重要作用。同样值得注意的是，研究表明，小胶质细胞高度参与AD患者大脑中Aβ斑块的形成。利用AD动物模型的研究数据也表明，在Aβ沉积部位存在活化的小胶质细胞，这表明小胶质细胞可能与Aβ发生物理相互作用并调节其在大脑中的水平。
[0004]多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确,可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。神经炎症存在于MS的所有阶段，且与小胶质细胞密切相关。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(MS小鼠模型)中，小胶质细胞释放蛋白酶、促炎细胞因子、ROS和RNS，并招募反应性T淋巴细胞，从而对神经元和少突胶质前体细胞造成毒性。EAE小胶质细胞中转化生长因子(TGF)
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β激活激酶1的靶向缺失通过细胞自主抑制NF
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κB，JNK和ERK1/2途径减少CNS炎症以及轴突和髓鞘损伤，这表明小胶质细胞可促进EAE组织损伤。
[0005]大量研究结果表明，在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经炎症性疾病的进展中，慢性激活小胶质细胞会分泌多种促炎细胞因子、趋化因子和神经毒性因子，包括诱导神经毒性的IL
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1β、IL
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6、TNFα、MCP
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1、NO和PGE2等，从而促使神经元的死亡。因此，抑制小胶质细胞介导的神经炎症是治疗这些脑部疾病的潜在治疗策略。
[0006]中国专利CN104958307A，公开日2015.10.07，公开人参皂苷Rd在制备预防和/或治疗小胶质细胞介导疾病药物的新用途，能用于治疗多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病痴呆症、疯牛病等疾病。另一中国专利CN104288168A，公开日2015.01.21，公开了一种延龄草苷在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途，延龄草苷能明显抑制活化小胶质细胞的炎性介质NO的产生，其提供的中药单体延龄草苷能抑制小胶质细胞激活诱导细胞死亡。因此，延龄草苷可以应用于脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等脑部免疫炎性相关疾病的防治。
[0007]而目前关于如本专利技术的小分子化合物LZ
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08在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的应用还未见报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种小分子化合物LZ
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08在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病药物中的应用。
[0009]本专利技术的第二个目的是，提供一种制剂。
[0010]为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0011]如式(I)所示的小分子化合物LZ
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08在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病药物中的应用，所述的小分子化合物LZ
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08为(E)
‑3‑
(3,4
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二羟基苯基)
‑
N
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(4
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氟苯乙基)丙烯酰胺，
[0012][0013]作为一个优选例，所述疾病为小胶质细胞介导的神经炎症性疾病。
[0014]作为一个优选例，上述的小胶质细胞为小胶质细胞系BV2或原代小胶质细胞。
[0015]作为一个优选例，上述述的神经炎症性疾病包括脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
[0016]为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0017]一种小胶质细胞介导的神经炎症性疾病预防和/或治疗的制剂，所述制剂包括权利要求要求1所述的小分子化合物LZ
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08或至少一种其药物上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0018]作为一个优选例，所述的制剂包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体或气雾剂中的一种或多种。
[0019]本专利技术优点在于：
[0020]本专利技术的小分子化合物LZ
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08可制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病中的药物，尤其是治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经炎症性疾病的药物，对于神经炎症性疾病的药物开发及应用具有重要意义。
[0021]本专利技术发现小分子化合物LZ
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08对于小胶质细胞激活所致的神经炎症具有有效的防治作用，进而对小胶质细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的小分子化合物LZ
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08在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病药物中的应用，其特征在于，所述的小分子化合物LZ
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08为(E)
‑3‑
(3,4
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二羟基苯基)
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N
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(4
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氟苯乙基)丙烯酰胺，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病为小胶质细胞介导的神经炎症性疾病。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述小胶质细胞为小...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明媛，韩燕，吕慧慧，张皓南，丁双凤，唐云哲，熊明月，张颖，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，
类型：发明
国别省市：