因子XII抗原结合蛋白的高浓度制剂制造技术

本申请涉及一种液体制剂，所述液体制剂包含至少100mg/ml的蛋白质、有机缓冲剂、非离子表面活性剂和氨基酸稳定剂，所述蛋白质包含结合FXII(和/或其活化形式)的抗原结合结构域，其中所述制剂的pH为5.0

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】因子XII抗原结合蛋白的高浓度制剂


[0001]本公开内容涉及高浓度蛋白质制剂及其用途。

技术介绍

[0002]正常血液凝固是哺乳动物生物学中高度保守的过程，涉及复杂的生理和生化过程，包括凝血因子(或凝结因子)级联的活化，最终导致纤维蛋白形成和血小板聚集。血液凝固级联包括“外在”途径(凝血起始的主要方式)和“内在”途径(其促成纤维蛋白凝块的稳定)。
[0003]凝血级联中涉及的大多数凝血因子是被称为酶原的蛋白水解酶的前体。这些酶以非活化形式在血液中循环，并且只有在它们被活化(例如通过蛋白水解裂解)后才参与凝血级联反应。
[0004]因子XII(FXII，哈格曼因子)是启动内在凝血级联反应的必需凝血蛋白。活化FXII以产生活化的FXII(FXIIa)导致因子XI活化为因子XIa和C1酯酶(C1r、C1s)，这是经典补体途径和C1大分子复合物的第一组分。FXI的活化导致一系列蛋白水解反应，导致凝血酶生成和止血途径，而补体系统的活化导致增加的血管通透性、吞噬细胞的趋化性、炎性细胞的活化、外来颗粒的调理作用、细胞的直接杀死和组织损伤。
[0005]尽管FXII在活化内在凝血级联反应和活化经典补体途径方面发挥作用，但FXII的缺陷与出血异常无关。然而，这些途径的失调可导致严重的病况。
[0006]尽管存在针对FXII和/或FXIIa的抗体和抑制剂，但药物制造商在制剂开发方面面临越来越多的挑战。例如，理想的FXII/FXIIa抑制剂不会增加出血风险，具有非免疫原性，并且必须尽可能少量地施用。此外，皮下施用正迅速成为静脉内施用的优选替代方案。使用自我施用的递送装置例如自动注射器、注射笔或预填充注射器的药物皮下注射不仅对患者来说更方便，而且还可以通过最大限度地减少就诊次数来降低医疗保健成本。
[0007]然而，配制适合皮下施用的高浓度抗体制剂(例如，≥100mg/ml蛋白质)存在许多挑战。皮下施用的制剂通常需要更高浓度的产品以实现更小的注射体积，但增加蛋白质浓度通常会对蛋白质聚集和降解、溶解度、稳定性和粘度产生负面影响。除了内在蛋白质特性的变化外，还存在制造挑战，包括加工和储存困难、配方组成的变化以及最终制剂的流变性和可注射性能。例如，粘性溶液通常需要更高的注射力来施用，因此也可能需要延长注射时间，从而导致患者疼痛和不适。
[0008]制造高浓度抗体制剂的各种解决方案包括用于重构的冻干制剂、无缓冲制剂和添加高浓度盐或其他添加剂以减少制剂的聚集和/或粘度。然而，使用过量的此类赋形剂可能导致高渗制剂或制剂的离子强度的变化以及相关的蛋白质聚集问题。
[0009]因此，需要包含蛋白质治疗剂(例如靶向凝血途径的抗体)的制剂，其在高抗体浓度下长期稳定并且无聚集。

技术实现思路

[0010]本公开内容基于包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式(即，活化的FXII；FXIIa)的抗原结合结构域的蛋白质的药物制剂的鉴定。
[0011]在产生合适的制剂的过程中，专利技术人发现可以产生药物制剂，例如液体药物制剂，其包含高浓度的包含结合或特异性结合FXII和/或FXIIa的抗原结合结构域的蛋白质(即，浓度为至少约100mg/ml)，它保持可溶性并保持适合注射(例如，通过皮下施用)的粘度。本公开内容的高浓度制剂包含有机酸、非离子表面活性剂、氨基酸稳定剂和任选地多元醇。值得注意的是，在产生本公开内容的制剂的过程中，专利技术人发现不需要额外的盐和/或稳定剂。此外，在增加制剂中抗体的蛋白质浓度(例如，从约100mg/ml到约170mg/ml)时，专利技术人发现赋形剂浓度的变化(即增加或减少)并不总是必需的。
[0012]专利技术人的发现为包含至少约100mg/ml蛋白质的药物制剂提供了基础，该蛋白质包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域，其中该制剂具有在20℃时小于约30mPa*s的动态(即绝对)粘度。专利技术人的发现还为治疗受试者的病况或病症例如血栓形成病症、炎性病症和/或血栓炎性病症的方法提供了基础。
[0013]本公开内容提供了一种液体药物制剂，其包含至少约100mg/ml的包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域的蛋白质、有机酸缓冲剂、非离子表面活性剂和氨基酸稳定剂，其中该制剂具有5.0至6.5的pH值和在20℃下小于约30mPa*s的动态粘度。
[0014]在一个实例中，本公开内容的蛋白质以至少100mg/ml的浓度存在于制剂中。例如，蛋白质以100mg/ml至200mg/ml的浓度存在于制剂中。例如，蛋白质以约100mg/ml、或约110mg/ml、或约120mg/ml、或约130mg/ml、或约140mg/ml、或约150mg/ml、或约160mg/ml、或约170mg/ml、或约180mg/ml、或约190mg/ml、或约200mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以约100mg/ml、或约120mg/ml、或约150mg/ml、或约170mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以约100mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以约150mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以至少约150mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以约160mg/ml至约180mg/ml的浓度存在于制剂中。例如，蛋白质以约170mg/ml的浓度存在于制剂中。在一个实例中，蛋白质以大于200mg/ml的浓度存在于制剂中。例如，蛋白质以约200mg/ml、或约210mg/ml、或约220mg/ml的浓度存在于制剂中。
[0015]在一个实例中，包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域的蛋白质结合因子XII或活化的因子XII(因子XIIa)。在一个实例中，结合因子XII/XIIa的蛋白质结合或特异性结合因子XII。在一个实例中，结合因子XII/XIIa的蛋白质结合或特异性结合活化的因子XII(因子XIIa)。
[0016]在一个实例中，蛋白质结合或特异性结合因子XII并拮抗因子XII和/或因子XIIa的活性。在一个实例中，蛋白质结合或特异性结合因子XII并拮抗因子XII和/或因子XIIa的活化。本文提及“结合”因子XII的蛋白质或抗体为“特异性结合”因子XII的蛋白质或抗体提供了字面支持。
[0017]在一个实例中，蛋白质结合或特异性结合活化的因子XII(因子XIIa)并拮抗因子XII和/或因子XIIa的活性。在一个实例中，蛋白质结合或特异性结合活化的因子XII并拮抗
因子XII和/或因子XIIa的活化。本文提及“结合”活化的因子XIIa的蛋白质或抗体为“特异性结合”活化的因子XIIa的蛋白质或抗体提供了字面支持。
[0018]在一个实例中，蛋白质包含抗体的抗原结合结构域。例如，蛋白质至少包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，其中V
H
和V
L
结合以形成包含抗原结合结构域的F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液体药物制剂，其包含至少100mg/ml的包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域的蛋白质、有机酸缓冲剂、非离子表面活性剂和氨基酸稳定剂，其中所述制剂具有5.0至6.5的pH和在20℃下小于约30mPa*s的粘度。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述蛋白质以至少150mg/ml的浓度存在于所述制剂中。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述蛋白质以160mg/ml至180mg/ml的浓度存在于所述制剂中。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂为水性制剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述有机酸缓冲剂选自组氨酸缓冲剂和谷氨酸缓冲剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述有机酸缓冲剂是组氨酸缓冲剂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188。8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨酯80。9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述氨基酸稳定剂选自脯氨酸、精氨酸、其盐及其组合。10.根据权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述氨基酸稳定剂为脯氨酸。11.根据权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含多元醇。12.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含组氨酸缓冲剂、脯氨酸和聚山梨酯80。13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述制剂还包含精氨酸单盐酸盐。14.一种药物制剂，其包含约100mg/ml至110mg/ml的包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域的蛋白质、组氨酸缓冲剂、聚山梨酯80以及作为稳定剂的脯氨酸和精氨酸单盐酸盐，其中所述制剂具有5.5至6.5的pH值和在20℃下小于约10mPa*s的粘度。15.一种药物制剂，其包含约160mg/ml至180mg/ml的包含结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式的抗原结合结构域的蛋白质、组氨酸缓冲剂、聚山梨酯80以及作为稳定剂的脯氨酸和精氨酸单盐酸盐，其中所述制剂具有5.5至6.5的pH值和在20℃下小于约10mPa*s的粘度。16.根据权利要求1至15中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有5.8至6.4的pH并且包含12mM至25mM L
‑
组氨酸缓冲剂、0.01％至0.03％(w/v)聚山梨酯80、90mM至150mM L
‑
脯氨酸和100mM至160mM L
‑
精氨酸单盐酸盐。17.根据权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有5.8至6.4的pH并且包含约20mM L
‑
组氨酸缓冲剂、0.02％(w/v)聚山梨酯80、140mM L
‑
脯氨酸和150mM L
‑
精氨酸单盐酸盐。18.根据权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述制剂的粘度在20℃下小于约9mPa*s。19.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述制剂在20℃下具有约1.00至约
1.10g/cm3的密度。20.根据权利要求1至19中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含小于约10％的总蛋白质聚集体。21.根据权利要求1至20中任一项所述的制剂，其中制剂中至少90％的蛋白质是单体。22.根据权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述抗原结合结构域结合或特异性结合因子XII和/或其活化形式并且拮抗因子XII和/或其活化形式的活性和/或拮抗因子XII和/或其活化形式的活化。23.根据权利要求1至22中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质包含抗体的抗原结合结构域。24.根据权利要求1至23中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质选自：(i)单链Fv片段(scFv)；(ii)二聚体scFv(di
‑
scFv)；(iii)双抗体；(iv)三链抗体；(v)四价双抗体；(vi)Fab；(vii)F(ab')2；(viii)Fv；(ix)与抗体的恒定区、Fc或重链恒定结构域(C
H
)C
H
2和/或C
H
3连接的(i)至(viii)之一；或者(x)抗体。25.根据权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质包含：(i)包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的V
H
和包含SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的V
L
(ii)包含SEQ ID NO：3所示氨基酸序列的V
H
和包含SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的V
L
；或者(iii)包含SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的V
H
和包含SEQ ID NO：6所示氨基酸序列的V
L
。26.根据权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中所述蛋白质包含：(i)V
H
，其包含：(a)包含SEQ ID NO：7所示序列的CDR1；包含SEQ ID NO：8所示序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：9所示序列的CDR3；或者(b)包含SEQ ID NO：7所示序列的CDR1；包含SEQ ID NO：10所示序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：11所示序列的CDR3；或者(c)包含SEQ ID NO：7所示序列的CDR1；包含SEQ ID NO：10所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：杰特创新股份有限公司，
类型：发明
国别省市：