抗-因子XII抗体用于治疗或预防遗传性血管性水肿的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的方法的用途的抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗
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因子XII抗体用于治疗或预防遗传性血管性水肿的用途


[0001]本专利技术涉及用于治疗或预防受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的方法的用途的抗
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FXII抗体，在所述方法中将所述抗体皮下地施用给所述受试者。

技术介绍

[0002]因子XII(哈格曼因子，FXII)是一种具有约80kDa的分子量的血清糖蛋白。除了通过暴露于带负电荷的表面进行自活化外，因子XII还如下另外地被活化：被激肽释放酶进行蛋白水解性切割以形成α
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因子XIIa，所述α
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因子XIIa然后例如通过胰蛋白酶进一步转化成β
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因子XIIa(FXIIa
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β)。α
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因子XIIa由约50kDa的N端重链和约28kDa的C端轻链组成，所述N端重链含有接触结合结构域，所述C端轻链含有催化中心。重链和轻链通过二硫键连接。FXIIa
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β是约30kDa的FXII活性形式，其由通过二硫键连接的完整轻链和2000Da的重链片段组成。
[0003]遗传性血管性水肿是一种罕见的遗传病症，分为3种疾病类型[Rosen,等人.1965,Science 148；3672:957
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8；Bork,等人.2000,Lancet,356；9225:213
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7]，包括1型HAE、2型HAE和具有正常C1
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酯酶抑制剂(nC1
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INH)的HAE。1型和2型HAE是由SERPING1基因的突变引起的，且特征是C1
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酯酶抑制剂(C1
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INH)血浆浓度的定量下降(1型)和以正常血浆浓度存在的功能失调的C1
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INH(2型)[Zuraw,等人.2010,N Engl J Med,363；6:513
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22；Cicardi,等人.2014,Allergy,69；5:602
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16]。1型和2型HAE一起被归为具有C1
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INH缺乏的HAE(C1
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INH HAE)。C1
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酯酶抑制剂是一种通过血浆接触系统调节BK的产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且是包括FXII和激肽释放酶在内的许多血浆接触系统蛋白酶的主要抑制剂[Davis,等人.2010,Thromb Haemost,104；5:886
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93]。由因子XII(FXII)驱动的血浆接触系统的病理学活化导致的过度BK形成是在HAE的急性发作中的一致发现[等人.2013,Thromb Haemost,110；3:399
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407](参见图1)。
[0004]具有正常C1
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INH(nC1
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INH)的HAE是与C1
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INH缺乏无关、但是与FXII基因的碱基对的错义突变、缺失或插入[Cicardi,等人.2014,Allergy,69；5:602
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16]、纤溶酶原基因的错义突变有关[Bork,等人.2018,Allergy,73；2:442
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50],[Dewald,2018,Biochem Biophys Res Commun,498；1:193
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8]有关或由未知遗传缺陷[Cicardi,等人.2014,Allergy,69；5:602
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16]造成的遗传病症。
[0005]在临床上，发生在HAE患者中的HAE发作的特征在于局部皮肤肿胀(即四肢水肿、面部水肿和生殖器水肿)、腹部疼痛和偶尔出现的危及生命的喉部水肿发作[Bork,2008,Exp Rev Clin Immunol,4；1:13
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20]。C1
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INH HAE的估计患病率通常报告为1:50,000，而nC1
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INH HAE的患病率是未知的[Cicardi,等人.2010,N Engl J Med,363；6:523
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31；Nasr,等人.2016,Exp Rev Clin Immunol,12；1:19
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31]。
[0006]HAE的当前治疗选择可以细分为发作的紧急治疗和预防。HAE的紧急和预防性治疗是基于通过靶向激肽释放酶
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激肽途径中的不同蛋白来阻断BK产生。在急性HAE发作的情况下的所选治疗是快速静脉内(IV)施用C1
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INH浓缩物[Bork,2008,Exp Rev Clin Immunol,
4；1:13
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20；Gompels,等人.2005,Clin Exp Immunol,139；3:379
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94；Longhurst,2005,Int J Clin Practice,59；5:594
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9]。近年来，包括激肽释放酶抑制剂和BK受体拮抗剂在内的化合物已被添加到可用于治疗急性HAE发作的药物谱中[Cicardi,等人.2010,N Engl J Med,363；6:532
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41；Cicardi,等人.2010,N Engl J Med,363；6:523
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31]。
[0007]当前批准的用于静脉内地治疗急性HAE发作的C1
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INH浓缩物是血浆衍生的和重组备选地，在急性HAE发作的情况下，可以皮下地施用(艾替班特(icatibant))(一种激肽释放酶抑制剂)或(艾卡拉肽(ecallantide))(一种缓激肽B2受体拮抗剂)。HAE的预防性治疗的治疗选择限于血浆衍生的(IV)HAEGARDA/Berinert2000/3000(SC)。最近，激肽释放酶抗体产物(拉那利尤单抗，SC)已被批准作为预防的替代选择。
[0008]尽管存在急性HAE发作的治疗选择和HAE的预防性治疗，但是仍然存在未得到满足的医疗需求领域，特别是在预防领域中。当前预防性疗法的限制是不良的副作用特性(减弱的雄激素)、效果的缺乏(抗纤维蛋白溶解剂)或施用频率(静脉内(IV)或皮下(SC)C1
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INH)。此外，血浆衍生的C1
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INH产品可能不时遇到供应问题，并因此仍需要替代治疗选择。
[0009]WO 2013/014092和WO 2017/015431公开了各种抗
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FXII抗体和它们在各种疾病(包括、但不限于HAE)的治疗中的应用。没有提供关于HAE的体内实验数据、在患者中的安全性数据或任何临床研究数据。
[0010]WO 2017/173494公开了其它抗
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FXII抗体，包括、但不限于在本专利技术的情形中使用的抗体。在WO 2017/173494中未提及HAE。
[0011]最后，尚不清楚抗
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗或预防受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的方法的用途的抗
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FXII抗体，其包含(i)V
H
，其包含：包含SEQ ID NO:1所示的序列的CDRH1；包含SEQ ID NO:2所示的序列的CDRH2；和包含SEQ ID NO:3所示的序列的CDRH3；和(ii)V
L
，其包含：包含SEQ ID NO:4所示的序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:5所示的序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:6所示的序列的CDRL3；在所述方法中将所述抗体皮下地施用给所述受试者。2.用于根据权利要求1所述的用途的抗
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FXII抗体，其中所述抗
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FXIl抗体包含：包含SEQ ID NO:7所示的序列的V
H
和包含SEQ ID NO:8所示的序列的V
L
。3.用于根据权利要求1或2中任一项所述的用途的抗
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FXII抗体，其中所述抗
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FXII抗体是IgG，优选IgG4抗体。4.用于根据权利要求3所述的用途的抗
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FXII抗体，其中所述抗体包含根据EU编号系统在铰链区的位置228处的向脯氨酸的突变。5.用于根据权利要求1
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4中任一项所述的用途的抗
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FXII抗体，其中所述抗
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FXII抗体包含SEQ ID NO:9所示的重链序列和SEQ ID NO:10所示的轻链序列。6.用于根据权利要求5所述的用途的抗
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FXII抗体，其中所述重链包含连接至SEQ ID NO:9的最后一个氨基酸的额外赖氨酸。7.用于根据权利要求1
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6中任一项所述的用途的抗
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FXII抗体，其中以在所述抗体的两次相继施用之间维持至少5μg/ml的抗体浓度的量施用抗
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FXII抗体。8.用于根据权利要求1
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7中任一项所述的用途的抗
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FXII抗体，其中以70mg至700mg的剂量每1
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3个月一次、优选每1
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2个月一次施用所述抗体。9.用于根据权利要求1
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8中任一项所述的用途的抗
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F...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：杰特创新股份有限公司，
类型：发明
国别省市：