CDK9抑制剂与BCL-2抑制剂联用的药物组合及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种包括治疗有效量的CDK9抑制剂和治疗有效量的BCL

【技术实现步骤摘要】
CDK9抑制剂与BCL
‑
2抑制剂联用的药物组合及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种包含CDK9抑制剂与BCL
‑
2抑制剂的药物产品及其在治疗癌症中的用途。

技术介绍

[0002]真核细胞的增殖分裂是一个精确而复杂的调控过程。增殖过程是通过细胞周期来完成的，细胞周期的有序进行是通过其严格的分子调控机制。目前已发现主要有三大类分子参与细胞周期调控：细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin
‑
dependent kinases, CDK)、细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin
‑
dependent kinaseinhibitors，CKI)，其中CDK处于中心地位。CDK家族已发现13个成员(CDK1
‑
CDK13)，研究发现CDK9的表达水平或(和)激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或(和)其mRNA水平异常。据报道，在多种血液系统恶性肿瘤中存在CDK9通路失调，可以说CDK9 是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一(Shapiro GI. J Clin Oncol, 2006, 24: 1770
‑
83；Boffo S ,Damato A ,Alfano L ,et al .,Journal of Experimental&Clinical Cancer Research ,2018 ,37(1):36)。
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂已被证明可用于治疗癌症。尽管作为单一疗法的CDK抑制剂在某些癌症中具有功效，但仍然需要开发有效剂量和给药方案，将CDK抑制剂与其他癌症治疗剂联合施用，以治疗、预防涉及细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的疾病、障碍或病症。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一方面，提供一种药物组合物或药盒，其包括治疗有效量的CDK9抑制剂和治疗有效量的BCL
‑
2抑制剂，所述CDK9抑制剂为式(I)化合物、其立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐。所述CDK9抑制剂和BCL
‑
2抑制剂联合使用具有明显的协同效果。
[0005][0006]在一实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐包括马来酸盐和/或富马酸盐，优选为式(I)化合物的马来酸盐。
[0007]在一实施方式中，所述BCL
‑
2抑制剂特异性地抑制BCL
‑
2蛋白，且不会抑制BCL
‑
xl或BCL
‑
w蛋白。
[0008]在一实施方案中，所述BCL
‑
2抑制剂包括选自Navitoclax (ABT
‑
263)、Venetoclax (ABT
‑
199)、Pelcitoclax (APG
‑
1252)、A
‑
1155463、A
‑
1331852、ABT
‑
737、Obatoclax、S44563、TW
‑
37、AT101、HA14
‑
1和Sabutoclax中的一种或多种。
[0009]在一实施方案中，所述BCL
‑
2抑制剂为Venetoclax (ABT
‑
199)。
[0010]在一实施方案中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物的马来酸盐和Venetoclax (ABT
‑
199)。
[0011]在一实施方案中，所述CDK9抑制剂和BCL
‑
2抑制剂的质量比例为0.001
‑
1000，例如可以为0.001
‑
1000、0.001
‑
500、0.004
‑
250、0.004
‑
242.72、0.01
‑
100或0.1
‑
10。
[0012]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1
‑
1000nM CDK9抑制剂和1
‑
1000nM BCL
‑
2抑制剂。
[0013]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含4.12
‑
1000 nM CDK9抑制剂。
[0014]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10mg/kg CDK9抑制剂或相当于10 mg/kg CDK9抑制剂的药物剂量。
[0015]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含4.12
‑
1000 nM BCL
‑
2抑制剂。
[0016]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含100 mg/kg BCL
‑
2抑制剂或相当于100 mg/kg BCL
‑
2抑制剂的药物剂量。
[0017]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1
‑
1000 nM式(I)化合物马来酸盐和1
‑
1000 nM Venetoclax (ABT
‑
199)。
[0018]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含4.12
‑
1000 nM式(I)化合物马来酸盐和4.12
‑
1000 nM Venetoclax (ABT
‑
199)。
[0019]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含相当于10 mg/kg式(I)化合物马来酸盐和100 mg/kg Venetoclax (ABT
‑
199)的药物剂量。
[0020]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物马来酸盐和Venetoclax (ABT
‑
199)，其质量比例为0.004
‑
250，例如可以为0.004
‑
242.72、0.02
‑
0.03、0.02
‑
0.035、0.025
‑
0.03或0.1。
[0021]在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物马来酸盐和Venetoclax (ABT
‑
199)，其质量比例为(4.12
‑
1000):(4.12
‑
1000)，例如可以为20:(200
‑
700)或20:(575
‑
700)。
[0022]本专利技术的另一方面，提供一种上述药物组合物或药盒在制备治疗CDK9介导的疾病或疾病状态的药物中的应用。
[0023]本专利技术的另一方面，提供CDK9抑制剂与BCL
‑
2抑制剂在制备治疗CDK9介导的疾病或疾病状态本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物或药盒，其特征在于，包括治疗有效量的CDK9抑制剂和治疗有效量的Venetoclax，所述CDK9抑制剂为式(I)化合物、其立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐包括马来酸盐和/或富马酸盐。3.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其中，所述CDK9抑制剂和Venetoclax的质量比例为0.004
‑
250。4.根据权利要求3所述的药物组合物或药盒，其中，所述CDK9抑制剂和Venetoclax的质量比例为20:(200
‑
700)或20:(575
‑
700)。5.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其中，所述CDK9抑制剂的给药剂量选自0.01
‑
5000mg/天，BCL
‑
2抑制剂的给药剂量选自0.01
‑
1000mg/天。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的药物组合物或药盒在制备治疗CDK9介导的疾病或疾病状态的药物中的应用。7.CDK9抑制剂与Ve...

【专利技术属性】
技术研发人员：周福生，兰炯，吕强，
申请(专利权)人：劲方医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：