【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及该药物组合物的医药用途。
技术介绍
1、在肺癌中，约32％的肺癌中确认有ras基因的突变，ras(hras、nras或kras)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在ras基因中突变频率最高的为kras基因，在25-30％肿瘤中检测到kras突变。与之相比较，nras及hras家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的kras突变发现于p环中的残基g12及g13上以及残基q61上。g12c突变为kras基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的myh相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制kras突变的抑制剂是一个较好的方向，为了提高对kras突变抑制活性的同时降低对野生型kras的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的新型kras突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
2、pct/cn2020/124226披露了一系列取代的杂环并环类化合物，具有较高的kras抑制活性。该专利申请中记载了如式(i)所示的化合物，其化学名称为“(4ar,8r)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1h-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮”，其具有较高的kras抑制活性。对式(i)
3、
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种包含活性成分(4ar,8r)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1h-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性、药物溶出度、以及更好的药效学和药代动力学优势，制备工艺简单、适宜工业化生产。
2、本专利技术的一方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的(4ar,8r)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1h-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
3、在一实施方案中，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分。例如可以是10％-40％、10％-30％、20％-50％、20％-40％、20％-30％或30％-40％。
4、优选地，所述药物组合物包含30％-40％活性成分。
5、在一实施方案中，所述填充剂选自纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糊精中的一种或多种。
6、优选地，所述纤维素包括微晶纤维素。
7、优选地，所述淀粉包括预胶化淀粉。
8、优选地，所述乳糖包括无水乳糖和一水乳糖。
9、更优选地，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖。
10、在一实施方案中，所述崩解剂选自羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或多种。
11、优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
12、在一实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、矿物油中的一种或多种。
13、优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
14、在一实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
15、优选地，所述助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅。
16、在一实施方案中，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、明胶、蔗糖、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶中的一种或多种。
17、优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素或共聚维酮。
18、在一实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，其中，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为(0.5-2.5):1；优选地，为1:2或2:1。
19、在一实施方案中，所述填充剂的重量百分含量为10％-70％，例如可以为10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、20％-70％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、30％-40％、40％-70％、40％-60％、40％-50％、50％-70％、50％-60％或60％-70％。
20、优选地，所述填充剂的重量百分含量为50％-70％。
21、在一实施方案中，所述崩解剂的重量百分含量为1％-10％；例如可以为1％-4％、1％-5％或4％-5％。
22、优选地，所述崩解剂的重量百分含量为2％-8％。
23、在一实施方案中，所述润滑剂的重量百分含量为1％-5％；例如可以为1％-3.5％。
24、优选地，所述润滑剂的重量百分含量为1％-2％。
25、在一实施方案中，所述助流剂的重量百分含量为0％-5％，例如可以为0％-0.5％、0％-1％或0％-2.5％。
26、在一实施方案中，所述粘合剂的重量百分含量为0％-10％；例如可以为0％-3％、0％-6％或3％-6％。
27、优选地，所述粘合剂的重量百分含量为0％-5％，利于减少制粒过程中的黏轮风险。
28、在一实施方案中，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分、10％-70％填充剂、1％-10％崩解剂、1％-5％润滑剂、0％-5％助流剂或0％-5％粘合剂。
29、在一实施方案中，所述药物组合物中，每单位剂型中包含10mg-1000mg活性成分，例如包含50mg、100mg、150mg、250mg或500mg活性成分。
30、优选地，每单位剂型中包含10mg-500mg活性成分。
31、更优选地，每单位剂型中包含50mg或150mg活性成分。
32、在一实施方案中，所述药物组合物的形式是适用于口服的形式。
33、优选地，所述药物组合物的形式包括片剂或胶囊剂。
34、在一实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含作为活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分；优选地，包含30％-40％活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，其中，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为(0.5-2.5):1；优选地，为1:2或2:1。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分、10％-70％填充剂、1％
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，每单位剂型中包含10mg-1000mg活性成分；优选地，包含10mg-500mg活性成分；更优选地，包含50mg或150mg活性成分。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的形式是适用于口服的形式；
9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中：
11.权利要求1-8任一项所述的药物组合物或权利要求9或10所述的方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为KRAS G12C突变型癌症；优选地，所述癌症为实体瘤或血液瘤；优选地，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病；优选地，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌；优选地，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包含作为活性成分的(4ar,8r)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1h-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分；优选地，包含30％-40％活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，其中，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为(0.5-2.5):1；优选地，为1:2或2:1。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分、10％-70％填充剂、1％-10％崩解剂、1％-5％润滑剂、0％-5％助流剂、0％-5％粘合剂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，每单位剂型中包含10mg-1000mg活性成分；优选地，包含10mg-...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，齐莉娜，黄灿，兰炯，吕强，
申请(专利权)人：劲方医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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