含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物及复方软胶囊制造技术

本发明专利技术公开了一种含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物、复方软胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术提供一种药物组合物，包括质量比为5

【技术实现步骤摘要】
含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物及复方软胶囊


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物、复方软胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]丁苯酞俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分，它可以从天然芹菜籽油中提取，也可以通过化学合成获得，化学结构式如下：
[0003][0004]研究证明，丁苯酞用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积；改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。例如中国专利98125618.X公开了L
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丁基邻苯二酚(左旋丁基苯酞)在抗血栓和抗血小板凝集药物中的应用，表明丁基邻苯二酚具有调节脑缺血后NOS
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NO
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cGMP系统和神经细胞花生四烯酸代谢的功能；中国专利93117148.2公开了芹菜素A在制备用于预防和治疗哺乳动物和人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。
[0005]依达拉奉是一种脑保护剂，它能够清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，用于治疗脑梗塞引起的神经病变，同时能缓解脑水肿及脑损伤，挽救濒死迟发神经元，避免中枢神经系统进一步受损。但除了这些作用之外，依达拉奉还在炎症、基质金属蛋白酶、一氧化氮产生和细胞凋亡方面表现出有益的作用。由于其芳香羟基而显示出类似的抗氧化和自由基清除作用，因此预期具有与酚类相同的活性。依达拉奉可分为三种不同的互变异构形式：胺型、酮型和烯醇型，芳族羟基是通过酮
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烯醇互变异构产生的。然而，与酚类相反，依达拉奉没有毒性作用，这也是依达拉奉优于酚类的原因之一。其化学结构式如下：
[0006][0007]大约50％的依达拉奉分子被电离并在生理pH值下以阴离子形式存在。依达拉奉的
阴离子形式也是反应性更强的形式，它很容易与大脑中的ROS发生反应，从而产生抗氧化作用。依达拉奉相对于艾地苯醌、黄芩素和儿茶素(黄酮醇)等其他自由基清除剂的优势在于，血脑屏障渗透不是主要障碍，因为依达拉奉是一种低分子量的亲脂性分子，在水和脂质中均具有溶解性。因此，它可以很容易地穿过血脑屏障，作用于大脑中的目标部位。据估计，依达拉奉血浆与脑脊液水平的相对比例在50％至65％之间。
[0008]朱远群等人的临床研究中，丁苯酞软胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死(依达拉奉30mg，2次/天静脉滴注，同时给予丁苯酞软胶囊200mg口服，3次/天，14天为一个疗程)结果表明，丁苯酞联合依达拉奉治疗急性脑梗死，可有效改善患者的神经功能，加快日常生活能力恢复，提高脑梗死的治疗有效率，对改善急性脑梗死患者的症状有良好的协同作用。
[0009]然而，丁苯酞是黄色油状液体，不溶于水，人体口服生物利用度低，而依达拉奉为白色粉末，水溶性差、渗透性差、生物利用度差、水稳定性差、半衰期短，以及一些副作用如肝毒性和肾毒性可能是制备口服制剂的主要障碍。
[0010]冰片，又名片脑、桔片、龙脑香、梅花冰片、羯布罗香、梅花脑、冰片脑、梅冰等，是龙脑香科植物龙脑香的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶，是近乎于纯粹的右旋龙脑。亦有用化学方法合成。冰片的功效有：止痛和防腐，冰片用于局部，其对感觉神经末梢的刺激性很小。实验证明本品有某些止痛及温和的防腐作用；抗菌，在试管内能抑制猪霍乱弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的生长；开窍醒神，冰片味辛苦，归心经，本品气味芳香，辛香走窜，避恶气。通九窍。入心经，心主神明、谓之君主之官，故能芳香开窍而醒神。《素问
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灵兰秘典论》曰：“心者：君主之官，神明出焉。”，其性寒清热，辛散苦泄。故可用于中风，痰厥，高热等引起的神志不醒之证；清热止痛生肌。性寒清热，外用具有清热止痛，止痒生肌的作用。其辛散芳香，内达脏腑，夕卜通九窍，苦能燥湿，故可散风湿，透郁热。《本草经疏》载：冰片“散一切风湿，故主心腹邪气，及风湿积聚也”；神昏痉厥，冰片开窍回苏的功效类似麝香，但作用稍逊，用治窍闭神昏，两药往往配伍应用。在临床上，主要用于温热病神昏厥，以及中风痰厥、气厥、中恶、卒然昏倒等内闭症候。用于疮疡疥癣，口疮，喉痛及眼疾等症本品外用有消肿止痛，且有防腐、止痒之效，主要作为外用，配硼砂、玄明粉，可治牙龈肿痛、咽喉红肿痛、口疮等症；如遇鼻塞流涕，用少量冰硼散吹鼻，可通鼻塞；其它如中医外科、喉科、伤科、眼科等外用方中多有配用本品；此外还可用于目赤肿痛，喉痹口疮、用于疮疡肿痛，溃后不敛等。
[0011]申请人意外发现，加入冰片有助于提高丁苯酞和依达拉奉在大脑中的血脑屏障透过作用，同时三者可发挥协同作用，进而提高药效。另一方面，本专利技术将油类物质丁苯酞和低水溶性的依达拉奉以及其他功能性物质定量压住并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，用于改善脑部疾病患者的症状，可起到协同作用，提高疗效。本专利技术中的含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物及复方软胶囊将应用于渐冻症及其他神经退行性疾病，如MS(多发性硬化)、AD(阿尔茨海默病)、PD(帕金森病)、脑卒中等的治疗。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种具有协同抗脑部疾病作用的包括丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物，进一步提供包括丁苯酞、依达拉奉和冰片的复方软胶囊及其制备方法。通过筛选合适的药用辅料，将油类物质丁苯酞和低水溶性的依达拉奉
以及其他功能性物质定量压住并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，保持了依达拉奉的稳定，克服现有技术中丁苯酞和依达拉奉用于口服时，生物利用度低、渗透性差等问题，通过加入冰片提高丁苯酞和依达拉奉在大脑中的血脑屏障透过作用，进一步提高药效，改善脑部疾病患者的症状。
[0013]为实现上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下：
[0014]一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括质量比为5
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30：0.5
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10：0.1
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10的丁苯酞、依达拉奉和冰片。
[0015]本专利技术所用术语“丁苯酞”包括是指并包括下式的丁苯酞或其任何药学上可接受的盐，前药，代谢产物，酯，醚，水合物，多晶型物，溶剂化物，复合物和加合物，即在施用于受试者时能够提供(直接或间接)母体化合物。
[0016][0017]本专利技术所用术语“依达拉奉”包括是指并包括下式的依达拉奉或其任何药学上可接受的盐，前药，代谢产物，酯，醚，水合物，多晶型物，溶剂化物，复合物和加合物，即在施用于受试者时能够提供(直接或间接)母体化合物。
[0018][0019]本专利技术所用术语“冰片”包括是指并包括下式的依达拉奉或其任何药学上可接受的盐，前药，代谢产物，酯，醚，水合物，多晶型物，溶剂化物，复合物和加合物，即在施用于受试者时能够提供(直接或间接)母体化合物。
[0020][0021]优选的，所述丁苯酞为消旋体、左旋体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括质量比为5
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30：0.5
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10：0.1
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10的丁苯酞、依达拉奉和冰片。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁苯酞为消旋体、左旋体或右旋体。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括质量比为10
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25：1
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6：1
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5的丁苯酞、依达拉奉和冰片。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括质量比为15
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25：3
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6：2
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5的丁苯酞、依达拉奉和冰片。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括质量比为20：4：3的丁苯酞、依达拉奉和冰片。6.一种软胶囊药液，其特征在于，包括权利要求1
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5任一项所述药物组合物和一种或多种药学上可接受的附加剂和/或赋形剂。7.根据权利要求6所述的软胶囊药液，其特征在于，所述药学上可接受的载体和/或赋形剂为油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂。8.根据权利要求7所述的软胶囊药液，其特征在于，所述软胶囊药液包括5
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30份丁苯酞、0.5
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10份依达拉奉、0.1
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10份冰片、20
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50份油相、20
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50份乳化剂、5
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25份助乳化剂和0.01
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5份稳定剂。9.根据权利要求8所述的软胶囊药液，其特征在于，所述软胶囊药液包括15
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25份丁苯酞、3
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6份依达拉奉、2
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5份冰片、20
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25份油相、35
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【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，金明姬，王晓良，王琰，曾勃闻，李迪迪，
申请(专利权)人：千乘镜像北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：