一种靶向Siglec-9促进免疫细胞抗肿瘤和抗病毒功能小分子抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于免疫学技术、抗肿瘤药物和抗病毒药物领域，涉及一种靶向Siglec

【技术实现步骤摘要】
一种靶向Siglec
‑
9促进免疫细胞抗肿瘤和抗病毒功能小分子抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于免疫学技术、抗肿瘤药物和抗病毒药物领域，特别是涉及一种通过靶向Siglec
‑
9促进免疫细胞(T、NK细胞)功能的小分子抑制剂。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族(Siglec)蛋白作为一种新的免疫抑制分子，近年来成为研究抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的新热点。Siglec家族蛋白主要表达在淋巴细胞表面，主要传递抑制性信号，其配体多为唾液酸化聚糖蛋白。糖蛋白的高度唾液酸化是多种实体瘤、血液瘤的特征性病理变化，唾液酸化聚糖参与癌症发生的基本分子和细胞生物学过程，如细胞信号和通信、肿瘤细胞分离和侵袭、细胞
‑
基质相互作用、肿瘤血管生成、免疫调节和转移形成。唾液酸化的改变调节癌症的发展和进展，作为重要的生物标记物，并为治疗干预提供一系列具体的靶点。
[0004]自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)是第一个被鉴定的固有淋巴细胞(Innate lymphoid cell，ILC)亚型，可对肿瘤细胞和病毒感染细胞作出反应，其功能主要是杀伤靶细胞和产生细胞因子。CD8+T细胞是执行抗原专一性杀伤肿瘤细胞的主要效应性细胞，有效增强CD8+T细胞抗肿瘤功能是治疗肿瘤的关键。肿瘤细胞常利用NK和CD8+T表面的的免疫检查点分子逃避这些免疫细胞的监视，这些免疫检查点分子，包括PD
‑
1、TIGIT、CTLA
‑
4和TIM
‑
3等免疫检查点分子，均有明确报道表示可抑制免疫细胞的抗肿瘤功能。
[0005]NK细胞表面只有Siglec
‑
7和Siglec
‑
9表达，二者均属于与CD33相关的Siglec家族蛋白，其中Siglec
‑
9在CD56
dim
NK细胞中选择性表达。Siglec
‑
9胞内区近膜基序ITIM发生酪氨酸磷酸化，募集抑制性磷酸酶类，如酪氨酸磷酸酯酶1(SHP
‑
1)、SHP
‑
2和SH2肌醇磷酸酶(Src homdogy 2domain containing inositol polyphosphate 5
‑
phosphatase，SHIP)，从而介导下游酪氨酸激酶磷酸化，并继而向胞内传递抑制性或是致死性信号。Siglec
‑
9倾向于与β
‑
半乳糖苷
‑
α
‑
2,3唾液酸结合，招募酪氨酸磷酸酶SHP
‑
1和SHP
‑
2，并在多种免疫细胞上发挥其调节功能。多项研究提示肿瘤来源的唾液酸通过Siglec
‑
9信号通路诱导单核细胞向巨噬细胞的分化。诱导免疫细胞释放与肿瘤微环境和疾病进展相关的因子，诱导巨噬细胞呈现肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)样表型。此外，Siglec
‑
9+巨噬细胞降低了促炎因子的分泌，增加了PD
‑
L1的表达和IL
‑
10的分泌。Siglec
‑
9通过与TLR4相互作用参与脓毒症病理过程，调节产生巨噬细胞极化现象，抑制中性粒细胞激活。癌症患者外周CD56
dim
CD16+NK细胞上Siglec
‑
9表达水平明显增加。体外功能实验显示，Fab片段阻断Siglec
‑
7或Siglec
‑
9可促进NK细胞对肿瘤细胞K562的杀伤作用。研究发现，Siglec
‑
9的配体在不同组织学类型的人类肿瘤细胞系和黑色素瘤患者的肿瘤活检中显著高表达，用酶去除肿瘤细胞上的唾液聚糖
配体或单克隆抗体(Monoclonal antibody，mAb)阻断Siglec
‑
9，明显增强NK细胞活性，并显著促进抗肿瘤应答。上述研究已经明确表明Siglec
‑
9调控NK细胞，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。另外，最近的研究证明慢乙肝患者NK细胞的免疫抑制受体Siglec
‑
9通路异常，阻断Siglec
‑
9通路明显恢复慢乙肝患者NK细胞功能，提示Siglec
‑
9调控NK细胞功能在HBV感染慢性化中也发挥重要作用。
[0006]目前，FDA唯一批准的Siglec靶向疗法是针对CD22(贝博萨)和CD33(吉妥珠单抗)的抗体
‑
药物耦联物(ADC)，它们使用Siglecs作为肿瘤特异性抗原来识别靶细胞。除此之外，已有多种靶向聚糖或Siglecs的疫苗和单克隆抗体(monoclonal antibody，mAbs)已进入II、III期临床实验。但鉴于单克隆抗体的固有缺点，如缺乏口服生物利用度、长时间滞留在组织中、渗透性差、免疫相关不良反应和高成本等，人们越来越多地期待通过使用小分子代替抗体以消除这些缺点。并且，截止目前尚没有Siglec
‑
9小分子抑制剂被报道。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种通过靶向Siglec
‑
9促进免疫细胞抗肿瘤功能的3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类小分子抑制剂、包含所述化合物的组合物，本专利技术还提供上述化合物对促进免疫细胞抗肿瘤功能活性筛选结果及其应用。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一、3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类化合物
[0010]本专利技术公开了一种3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：
[0011][0012]其中，
[0013]m选自0、1或2的整数，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]
‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，m选自0、1或2的整数，R1在每次出现时各自独立地为C1～C2的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、氰基、硝基、卤代甲基、甲酰胺、羧基、酯基；R2为：C3～C6环烷基、具有0到2个取代的苯环、具有0到2个取代的六元杂环、具有0到2个取代的五元杂环，所述的取代基各自独立地选自C1‑
C2的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、氰基、硝基、卤代甲基、甲酰胺、羧基、酯基；化合物构型为消旋体、(3'S,5'R)、(3'S,5'S)、(3'R,5'R)或(3'R,5'S)构型。2.如权利要求1所述的3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]
‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类化合物，其特征在于，式I中：m选自0、1或2的整数，R1在每次出现时各自独立地为C1～C2的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、氰基、硝基、卤代甲基、甲酰胺、羧基；R2为：具有0到2个取代的苯环、具有0到2个取代的噻吩环，所述的取代基各自独立地选自C1～C2的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、氰基、硝基、卤代甲基、甲酰胺、羧基；化合物构型为消旋体、(3'S,5'R)、(3'S,5'S)、(3'R,5'R)或(3'R,5'S)构型。3.如权利要求2所述的3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]
‑
1,1”,3,3
”‑
四酮类化合物，其特征在于，为具有如下结构的化合物之一：
化合物构型为消旋体、(3'S,5'R)、(3'S,5'S)、(3'R,5'R)或(3'R,5'S)构型。
4.权利要求1
‑
3任一项所述的3',5'
‑
二取代
‑
3'H,5'H
‑
二螺[茚
‑
2,2'
‑
呋喃
‑
4',2
”‑
茚]

【专利技术属性】
技术研发人员：马春红，刘新泳，肖榕，田野，武专昌，梁晓红，高立芬，李春阳，张继伟，赵地，李娜，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：