一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用，属于化学药物领域。本发明专利技术从广藿香中分离提取得到7个新的倍半萜类化合物，并发现其中化合物1

【技术实现步骤摘要】
一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一类倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用。

技术介绍

[0002]引起胃肠痉挛性疼痛的原因有许多，但大多数是由于胃肠功能失调所致，部分是由胃肠道器质性病变所致。常用的解痉药物通过选择性地阻断胃肠平滑肌M胆碱受体发挥作用，例如阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛、胃复康等。但是这些药物在一般剂量下使用时，伴有常见的副作用，包括鼻干、口干、怕光、尿闭、近距离视力模糊、心悸、抑制出汗、皮肤干燥潮红等；在大剂量使用时，会产生中枢兴奋症状，如烦躁不安、幻觉谵妄、运动失调，甚至昏迷惊厥。因此，寻找到一种安全、不良反应较少的胃肠道解痉药物，应具有广阔的应用前景。
[0003]广藿香为唇形科(Lamiaceae)植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分，是我国传统中药，也是“十大南药”之一。作为代表性芳香化湿药，具有芳香化湿，和中止呕，发表解暑之功，常被用于调节胃肠功能和治疗感冒、恶心、发烧、头痛和腹泻。此外，其常用作许多中成药的组成药物，如藿香正气口服液、保济丸等。现代研究报道，藿香正气水及其复方制剂(藿香正气口服液和藿香正气胶囊)对以腹泻为主的肠易激综合征、肠粘膜炎、急性结肠炎、腹泻等肠道疾病有良好的疗效，并发现藿香正气水及其提取物对肠道平滑肌收缩有松弛作用。但是，广藿香中对肠道平滑肌收缩有松弛作用的具体化合物成分还不明确，还有待进一步研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一类新颖倍半萜化合物及其在制备解痉药物中的应用。
[0005]本专利技术提供了一种化合物、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，所述化合物的结构如式I或式II所示：
[0006][0007]其中，R1～R9分别独立地选自氢、卤素、C1‑3烷基、羟基、C1‑3烷氧基、氨基。
[0008]进一步地，所述化合物的结构如式III或式IV所示：
[0009][0010]进一步地，所述化合物为以下化合物之一：
[0011][0012]进一步地，所述化合物1的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为：α＝90
°
,β＝90
°
,γ＝90
°
；
[0013]所述化合物2的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝90
°
,γ＝90
°
；
[0014]所述化合物3的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝94.192(2)
°
,γ＝90
°
；
[0015]所述化合物4的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝90.127(2)
°
,γ＝90
°
。
[0016]本专利技术还提供了一种制备上述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0017]a、取广藿香药材，水蒸气蒸馏提取，冷凝除水后得到挥发油；
[0018]b、取步骤a所得挥发油，经正相硅胶柱色谱，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝100:0
‑
0:100的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到31个组分F1–
F
31
；
[0019]c、取步骤b所得组分F
18
，上反相中压柱色谱，以40％
–
100％甲醇水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到14个组分F
18
‑1–
F
18
‑
14
；
[0020]d、取步骤c所得的F
18
‑2，上硅胶柱色谱，以氯仿：丙酮体积比＝100:1
–
5:1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到11个亚组分F
18
‑2‑1–
F
18
‑2‑
11
；
[0021]e、取步骤的d所得的F
18
‑2‑3，先后经制备薄层色谱法和反相半制备高效液相色谱处理，得到化合物3和化合物2；其中，制备薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝3:1:0.1的混合溶液，反相半制备高效液相色谱的洗脱剂为45％甲醇水溶液；
[0022]f、取步骤d所得的F
18
‑2‑6，经制备薄层色谱法处理得化合物1；其中，薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液；
[0023]g、取步骤d所得的F18
‑2‑
8，经制备薄层色谱法处理，即得化合物4；其中薄层色谱法的洗脱剂为二氯甲烷:正己烷:丙酮体积比＝2:1:0.1的混合溶液。
[0024]进一步地，步骤a中，所述水蒸气蒸馏提取的时间为16～20 h；
[0025]步骤b中，所述梯度洗脱条件如下：
[0026][0027]步骤c中，所述梯度洗脱的条件如下：
[0028][0029]步骤d中，所述梯度洗脱的条件如下：
[0030]本专利技术还提供了一种解痉药物，它是以上述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0031]本专利技术还提供了上述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物在制备解痉药物中的用途。
[0032]进一步地，所述解痉药物为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物。
[0033]进一步地，所述胃肠道疾病为腹痛、腹泻、急性肠胃炎、结肠炎、消化道溃疡或急性肠梗阻。
[0034]本专利技术的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本专利技术的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
[0035]本专利技术从广藿香中分离提取得到7个新的倍半萜类化合物，本专利技术发现，其中化合
物1
‑
4明显降低了乙酰胆碱诱导的大鼠空肠平滑肌的收缩张力(P＜0.01或0.05)，具有优良的解痉作用，为临床上筛选和/或制备解痉药物提供了一种新的选择。
[0036]本领域技术人员公知的，解痉药物可以作为预防和/或治疗腹痛、腹泻、急性肠胃炎、结肠炎、消化道溃疡、急性肠梗阻等胃肠道疾病的药物。因此，本专利技术化合物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中具有广阔的应用前景。
[0037]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，其特征在于：所述化合物的结构如式I或式II所示：其中，R1～R9分别独立地选自氢、卤素、C1‑3烷基、羟基、C1‑3烷氧基、氨基。2.根据权利要求1所述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，其特征在于：所述化合物的结构如式III或式IV所示：3.根据权利要求2所述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：4.根据权利要求3所述的化合物、其晶型、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物，其特征在于：所述化合物1的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为：，所述晶型的晶胞参数为：α＝90
°
,β＝90
°
,γ＝90
°
；所述化合物2的晶型为正交晶系，空间群为P212121，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝90
°
,γ＝90
°
；所述化合物3的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝94.192(2)
°
,γ＝90
°
；所述化合物4的晶型为单斜晶系，空间群为P21，所述晶型的晶胞参数为:α＝90
°
,β＝90.127(2)
°
,γ＝90
°
。5.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：a、取广藿香药材，水蒸气蒸馏提取，冷凝除水后得到挥发油；b、取步骤a所得挥发油，经正相硅胶柱色谱，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝100:0
‑
0:100
的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层色谱检视，得到31个组分F1–
F
31
；c、取步骤b所得组分F
18
，上反相中压柱色谱，以40％
–
100％甲醇水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊亮，彭成，周勤梅，朱欢，马川，郭力，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：