灰黄霉素4位醚化衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及灰黄霉素4位醚化衍生物及其应用。所涉及的衍生物结构式如式I所示，所述涉及的应用为本发明专利技术的衍生物用于制备预防和抗植物病原菌药物的应用。物病原菌药物的应用。物病原菌药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
灰黄霉素4位醚化衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及灰黄霉素衍生物及其应用，具体涉及灰黄霉素4位醚化衍生物、及其合成方法和其在抗植物病原真菌方面的应用。

技术介绍

[0002]Griseofulvin又名灰黄霉素,它是一种从真菌的菌丝中分离得到的天然产物。自它被分离得到以来，已有数百个衍生物被合成并用于药物的筛选研究(McBride,B.C.1965,Doctoral dissertation,University of British Columbia.)，它曾主要用于治疗人被真菌感染所导致的疾病(Arkley,V.,Attenburrow,J.,Gregory,G.I.,&Walker,T.(1962).J.Chem.Soc.(Resumed).1260
‑
1268.)。
[0003]近年来有新的研究发现灰黄霉素及其衍生物具有抑制癌细胞增值活性和抗植物病原菌活性(Petersen,A.B.,Andersen,N.S.,Konotop,G.,Hanafiah,N.H.M.,Raab,M.S.,A.,&Clausen,M.H.(2017).Eur.J.Med.Chem.130,240
‑
247.；(Bai,Y
‑
B.,Gao,Y
‑
Q.,Nie,X
‑
D.,Tuong,T.
‑
M.
‑
L.,Li,D.,Gao,J.
‑
M.(2019).J.Agric.Food.Chem.67(22),6125
‑
6132.)。

技术实现思路

[0004]基于专利技术人的研究发现，本专利技术提供了系列灰黄霉素4位醚化衍生物，该衍生物的结构通式为Ⅰ所示：
[0005][0006]式I中R1选自以下取代基中的任意一种：
[0007][0008]本专利技术灰黄霉素4位醚化衍生物的制备方法包括：有机溶剂和碱存在的条件下，化合物II与溴代烷反应制备灰黄霉素4位醚化衍生物，所述化合物II的结构式如式II所示：
[0009][0010]进一步可选的方案是选用合适的回收方法回收反应产物。例如但不限于反应物完成后依次进行浓缩、柱层析分离收集灰黄霉素4位醚化衍生物。
[0011]本专利技术的灰黄霉素4位醚化衍生物可用于制备预防和抗植物病原菌药物。其中，所述植物病原菌包括苹果腐烂病、苹果炭疽病、番茄早疫病、番茄腐烂病、烟草赤星病、番茄灰霉病和苹果干腐病药物中的一种或两种以上。
[0012]本专利技术的衍生物具有活性高、毒副作用小等优点。
具体实施方式
[0013]除非有特殊说明，本文中的科学与技术术语根据相关领域普通技术人员的认识理解。
[0014]本专利技术提供的衍生物结构(化合物01、02、03、04、05、06、07、08和09)的结构分别为：
[0015][0016]本专利技术的衍生物的合成路线如下所示：
[0017][0018]反应条件b代表溴代烷，碱和有机溶剂。
[0019]相应的制备方法包括：在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物II与溴代烷反应制备Griseofulvin 4位上的醚化衍生物。反应物完成后对产物进行回收。例如可直接浓缩、经柱层析分离得到Griseofulvin 4位上的醚化衍生物。具体方案中，本领域技术人员可根据本专利技术的目的选自合适的有机溶剂和碱，其中有机溶剂例如但不限于丙酮和THF等；碱例如但不限于碳酸钾，碳酸钠和碳酸铯等。
[0020]本专利技术中所述化合物II为Griseofulvin 4位上的甲氧基脱除甲基变成羟基的化合物，其结构式通式如下：
[0021][0022]其制备方法可采用文献(Bai Yu
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Bin,Gao Yu
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Qi,Nie Xiao
‑
Di,Tuong Thi
‑
Mai
‑
Luong,Li Ding,Gao Jin
‑
Ming.Antifungal activity of griseofulvin derivatives against Phytopathogenic Fungi in vitro and in vivo and three
‑
dimensional quantitative structure
–
activity relationship analysis.J.Agric.Food.Chem.2019,67(22),6125
‑
6132.；M H.,Harris P.,Gotfredsen C H.,et al.Synthesis and single crystal X
‑
ray analysis of two griseofulvin metabolites.Tetrahedron Letters.2010,51(45):5881
‑
5882.)中公开的方法合成。以下实施例所用化合物II的合成方法为：
[0023]取镁屑(0.518g，21.6mmol)和碘(1.828g，7.2mmol)于反应容器中，在氩气保护下，加入无水乙醚(4mL)和干燥的甲苯(8mL)的混合溶剂，缓慢反应，待反应稳定后，在80℃的温度下回流约30分钟，溶液基本变成无色制备MgI2溶液，将该溶液在氩气保护的条件下，滴加到含有Griseofulvin(1.411g，4mmol)的甲苯溶液(10mL)中，并加热至80℃，回流4小时至反应完全后冷却至室温加水(20mL)和少量硫代硫酸钠，最后再加入5％的盐酸(10mL)，混合物用EtOAc(20mL)萃取3次，用无水Na2SO4干燥并浓缩,用洗脱剂(CH2Cl2:MeOH:AcOH＝97:2:1)通过柱层析分离纯化，得到所需产物，产率可达80％以上。
[0024]上述化合物II合成时所用原料Griseofulvin结构式如下：
[0025][0026]具体采用的Griseofulvin(cas号为126
‑
07
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8)是从阿拉丁试剂(上海)有限公司购买的，纯度是97.0％。
[0027]以下是专利技术人给出的本专利技术衍生物合成的实例，需要说明的是，本文涉及的温度、浓度是近似值，用于说明目的。具体方案中，本领技术人员可以根据本专利技术所公开内容采用常规实验时段对方法中所涉及的物质配比、浓度、温度(可选范围是常温～反应溶剂沸点对应的温度)、有机溶剂、反应物加入顺序、物料加入方式、反应加热方式、产物回收进行选择
以实现本专利技术的目的。
[0028]实施例1：4位炔丙基Griseofulvin(化合物01)的制备
[0029]在室温下，取化合物II(0.5mmol)溶于干燥的丙酮(6mL)中，然后加入炔丙基溴(0.6mmol)和碳酸钾(0.75m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.灰黄霉素4位醚化衍生物，该衍生物的结构通式为I所示：式I中R1选自以下取代基中的任意一种：2.权利要求1所述灰黄霉素4位醚化衍生物的制备方法，其特征在于，方法包括：有机溶剂和碱存在的条件下，化合物II与溴代烷反应制备灰黄霉素4位醚化衍生物，所述化合物II的结构式如式II所示：3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应物完成后依次进行浓缩、柱层析分离收集灰黄霉素4位醚化衍生物。4.如权利要求2所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：白育斌，张萌，黄亮珠，赵瑜，
申请(专利权)人：延安大学，
类型：发明
国别省市：