用于治疗包括狼疮性肾炎（LN）和/或IgA肾病（IgAN）的C5介导的肾小球肾炎（GN）的抗C5抗体的剂量和施用制造技术

提供了使用抗C5抗体或其抗原结合片段(例如，如瑞利珠单抗)在人患者中临床治疗包括狼疮性肾炎(LN)和免疫球蛋白A肾病(IgAN)的C5介导的肾小球性肾炎(GN)的剂量和方法，该方法任选地与用于治疗LN的背景疗法(例如，免疫抑制剂)或用于治疗IgAN的背景疗法(例如，抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的药物)一起使用。物)一起使用。物)一起使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗包括狼疮性肾炎(LN)和/或IgA肾病(IgAN)的C5介导的肾小球肾炎(GN)的抗C5抗体的剂量和施用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月21日提交的美国临时申请号63/081,182的权益，其内容通过引用以其全文并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含一份已经以电子方式提交的ASCII格式的序列表，并且通过引用以其全文并入本文。所述ASCII副本创建于2021年9月14日，命名为0640WO_SL.txt，并且大小为58,872字节。

技术介绍

[0005]慢性肾脏疾病(CKD)因其发病率高、预后差和巨大的经济负担而成为全世界公共卫生问题。当没有妥善的诊断和管理时，CKD可导致许多不良后果，例如终末期肾脏疾病(ESRD)。尽管免疫抑制治疗取得了进展，但某些类型的C5介导的肾小球肾炎(GN)，例如狼疮性肾炎(LN)和免疫球蛋白A肾病(IgAN)对治疗的响应仍然很差，随着时间导致CKD。目前尚无特定疾病疗法是可用的，因此用于管理GN(包括LN和IgAN)的有效治疗代表了高度未满足的医疗需求。因此，本披露的目标是提供用于治疗患有GN(例如LN和/或IgAN)的患者的改进方法。

技术实现思路

[0006]本文提供了用于治疗人患者(例如，成年患者)中C5介导的肾小球肾炎(GN)(包括狼疮性肾炎(LN)和免疫球蛋白A肾病(IgAN))的组合物和方法，其包括向患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，其中该抗C5抗体或其抗原结合片段根据特别的临床给药方案(例如，以特别的剂量量和根据特定的给药时间表)施用(或用于施用)。
[0007]示例性抗C5抗体是包含分别具有SEQ ID NO:14和11所示序列的重链和轻链的瑞利珠单抗(ravulizumab)或其抗原结合片段和变体。在其他实施例中，该抗体包含瑞利珠单抗的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)。因此，在一个实施例中，抗体包含具有SEQ ID NO:12中所示序列的瑞利珠单抗重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:8中所示序列的瑞利珠单抗轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施例中，抗体分别包含如SEQ ID NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及如SEQ ID NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列。在另一个实施例中，该抗体包含分别具有SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH和VL区。在另一个实施例中，该抗体包含如SEQ ID NO:13所示的重链恒定区。
[0008]在另一个实施例中，抗体包含结合人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自根据EU编号规定编号。
[0009]在另一个实施例中，抗体包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和
CDR3重链序列，和分别如SEQ ID NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及结合人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自根据EU编号规定编号。
[0010]在另一个实施例中，抗C5抗体包含BNJ421抗体的重链和轻链CDR或可变区(WO 2015134894和美国专利号9,079,949所述)。在另一个实施例中，抗C5抗体包含7086抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号8,241,628和8,883,158)。在另一个实施例中，抗C5抗体包含8110抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号8,241,628和8,883,158)。在另一个实施例中，抗C5抗体包含305LO5抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号9,765,135)。在另一个实施例中，抗C5抗体包含SKY59抗体的重链和轻链CDR或可变区。在另一个实施例中，抗C5抗体包含REGN3918抗体的重链和轻链CDR或可变区。
[0011]在另一个实施例中，抗体与上述抗体中任意一个竞争跟C5上的相同的表位结合和/或与C5上相同的表位结合。在另一个实施例中，抗体与上述抗体中任意一个具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:8具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
[0012]在另一个实施例中，抗体在pH 7.4和25℃下以在0.1nM≤K
D
≤1nM范围内的亲和力解离常数(K
D
)结合人C5。在另一个实施例中，抗体在pH 7.4和25℃下以约0.5nM的亲和力解离常数(K
D
)结合人C5。在另一个实施例中，抗体在pH 6.0和25℃下以K
D
≥10nM结合人C5。在另一个实施例中，抗体在pH 6.0和25℃下以约22nM的K
D
结合人C5。在又一个实施例中，抗体的[(抗体或其抗原结合片段在pH 6.0和25℃下对人C5的K
D
)/(抗体或其抗原结合片段在pH 7.4和25℃对人C5的K
D
)]大于25。
[0013]在一个实施例中，抗C5抗体或其抗原结合片段的剂量是基于患者的体重。在一个实施例中，例如，将900mg、2400mg或3000mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥40至<60kg的患者。在另一个实施例中，将900mg、2700mg或3900mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥60至<100kg的患者。在另一个实施例中，将900mg、3000mg或5400mg的抗C5抗体或其抗原结合片段施用于体重≥100kg的患者。在某些实施例中，调整剂量方案以提供最佳期望反应(例如，有效反应)。
[0014]在另一个实施例中，施用抗C5抗体或其抗原结合片段持续一个或多个施用周期。在一个实施例中，(例如，施用周期)是26周。在一个实施例中，抗C5抗体或其抗原结合片段在(例如，施用周期的)第1、15、71、127和183天施用一次。在另一个实施例中，施用抗C5抗体或其抗原结合片段长达两年(例如，剂量为900mg、2400mg、2700mg或3000mg)。
[0015]在另一个实施例中，提供了治疗患有C5介导的GN的人患者的方法，该方法包括(例如，在施用周期期间)向患者施用有效量的包含以下的抗C5抗体或抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列和分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有C5介导的肾小球肾炎(GN)的人患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下的抗C5抗体或其抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：(a)第1天以2400mg的剂量一次，随后在第2周以3000mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；(b)第1天以2700mg的剂量一次，随后在第2周以3900mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者(c)第1天以3000mg的剂量一次，随后在第2周以5400mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥100kg的患者。2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括将该抗C5抗体或其抗原结合片段按以下施用：(a)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3000mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；(b)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3900mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者(c)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以5400mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥100kg的患者。3.一种治疗患有狼疮性肾炎(LN)的人患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下的抗C5抗体或其抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：(a)第1天以2400mg的剂量一次，随后在第2周以3000mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；(b)第1天以2700mg的剂量一次，随后在第2周以3900mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者(c)第1天以3000mg的剂量一次，随后在第2周以5400mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥100kg的患者。4.一种治疗患有免疫球蛋白A肾病(IgAN)的人患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的包含以下的抗C5抗体或其抗原结合片段：分别如SEQ ID NO:19、18和3所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中按以下施用该抗C5抗体或其抗原结合片段：(a)第1天以2400mg的剂量一次，随后在第2周以3000mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；(b)第1天以2700mg的剂量一次，随后在第2周以3900mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者(c)第1天以3000mg的剂量一次，随后在第2周以5400mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥100kg的患者。5.如权利要求4所述的方法，该方法进一步包括将该抗C5抗体或其抗原结合片段按以
下施用：(a)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3000mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥40至<60kg的患者；(b)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3900mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥60至<100kg的患者；或者(c)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以5400mg的剂量并且此后每8周一次施用于体重≥100kg的患者。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体或其抗原结合片段进一步包含结合人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中该变体人Fc恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met429Leu和Asn435Ser取代，各自以EU编号。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体包含SEQ ID NO:12中所示的重链可变区和SEQ ID NO:8中所示的轻链可变区。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体进一步包含SEQ ID NO:13中所示的重链恒定区。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体包含含有SEQ ID NO:14中所示氨基酸序列的重链多肽和含有SEQ ID NO:11中所示氨基酸序列的轻链多肽。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体在pH 7.4和25℃下以0.1nM≤K
D
≤1nM(例如，约0.5nM)范围内的亲和解离常数(K
D
)与人C5结合。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体在pH 6.0和25℃下以K
D
≥10nM(例如，约22nM)与人C5结合。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体在第1天以2400mg的剂量一次，随后在第2周以3000mg的剂量，并且此后每八周一次施用于体重≥40<60kg的患者。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体在第1天以2700mg的剂量一次，随后在第2周以3900mg的剂量，并且此后每八周一次施用于体重≥60<100kg的患者。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体在第1天以3000mg的剂量施用于体重≥100kg的患者一次，随后在第2周以5400mg的剂量，并且此后每八周一次施用于体重≥100kg的患者。15.如权利要求1
‑
2和4
‑
11中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体施用于体重≥40至<60kg的患者：(a)第1天以2400mg的剂量一次，随后在第2周以3000mg的剂量并且此后每8周一次；以及(b)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3000mg的剂量并且此后每8周一次。16.如权利要求1
‑
2和4
‑
11中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体施用于体重≥60<100kg的患者：(a)第1天以2700mg的剂量一次，随后在第2周以3900mg的剂量并且此后每8周一次；以及(b)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以3900mg的剂量并且此后每8周一次。17.如权利要求1
‑
2和4
‑
11中任一项所述的方法，其中将该抗C5抗体施用于体重≥
100kg的患者：(a)第1天以3000mg的剂量一次，随后在第2周以5400mg的剂量并且此后每8周一次；以及(b)第183天以900mg的剂量一次，随后在第197天以5400mg的剂量并且此后每8周一次。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗维持该抗C5抗体的血清谷浓度为100μg/mL或更高。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗维持该抗C5抗体的血清谷浓度为200μg/mL或更高。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗C5抗体经配制用于静脉内施用。21.如权利要求3、6
‑
14和18
‑
20中任一项所述的方法，其中该LN患者先前已用包含例如皮质类固醇和霉酚酸酯的免疫抑制剂的背景疗法，和/或如权利要求4
‑
11和15
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20中任一项所述的方法进行治疗，其中该IgAN患者先前已用包含肾素
‑
血管紧张素系统(RAS)抑制药物的背景疗法进行治疗。22.如权利要求21所述的方法，其中该RAS是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得选自由CD163、MCP
‑
1和EGF组成的组的一种或多种肾损伤生物标志物向正常水平偏移。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗使得选自由sC5b
‑
9、因子Ba、因子Bb、C5a、C3c、C3、C4d、CD68、备解素、补体成分9[C9]、C1q、C5aR和肌酐组成的组的一种或多种生物标志物向正常水平偏移。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗使得估计的肾小球滤过率(eGFR)发生变化。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗使得血清白蛋白发生变化。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，该治疗使得蛋白尿减少。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者在治疗前具有估计的肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/min/1.73m2和蛋白尿。29.如权利要求27
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28中任一项所述的方法，其中蛋白尿是来自一次24小时尿液收集的尿蛋白与肌酐的比率(UPCR)≥1g/g。30.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：内德，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
类型：发明
国别省市：