人参皂苷衍生物及其制备方法与其抗炎应用技术

本发明专利技术公开了式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、

【技术实现步骤摘要】
人参皂苷衍生物及其制备方法与其抗炎应用


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类人参皂苷衍生物及其制备方法与其在制备抗炎药物中的应用，属于新化合物的提出、制备与应用


技术介绍

[0002]炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但当诱导因素刺激过大可能会导致免疫过度反应，导致组织损伤甚至危及生命。
[0003]目前，临床使用的抗炎药物均存在不同程度的不良反应。因此，开发高效、低毒的抗炎药物是当下研究的重点。
[0004]一氧化氮(NO，Nitric oxide)是具有特殊生物学功能的小分子，气态NO可自由穿梭于生物膜，传递生物学信息，是细胞内的重要信使。其主要由诱导型一氧化氮合酶(iNOS，Inducible nitric oxide synthase)产生，iNOS在正常组织不表达，只过表达于炎症组织。其含量水平的高低可作为衡量炎症严重程度的重要指标，在炎症、免疫及癌症等的调节中都发挥着不可忽视的作用。
[0005]在炎症过程中，线粒体来源的ROS(MtROS)有助于多种促炎细胞因子的产生，MitoSOX红色线粒体超氧化物荧光探针(MitoSOX Red Mitochondrial Superoxide Indicator)是二氢乙啶(dihydroethidum，DHE)的一种阳离子衍生物，可以高度特异性检测活细胞MtROS的产生。在巨噬细胞中，MtROS的另一个重要作用是调节炎性小体。已知NLRP3炎性小体可以通过IL
‑
1β和IL
‑
18的释放来感知多种炎症刺激，并促进炎症的发展，从而引起进一步的损害，如神经退行性疾病和II型糖尿病的发展MtROS是激活NLRP3炎性小体的重要刺激物。
[0006]人参在中药材中占居首位，具有安神定魂、延长益寿等多重药效，人参皂苷是人参的主要活性成分，具有广泛的药理作用。尤其在抗炎活性上，如人参皂苷Rb1、Re、Rg1、Rg3、Rh1等发现在抗神经炎症、皮肤组织炎症、结肠炎等方面有显著的治疗作用，表现出较好的抗炎活性。Pyxinol及其C
‑
24位差向异构体为20S
‑
原人参二醇在体内的关键代谢产物，相比亲代人参皂苷易被人体吸收。前期研究发现Pyxinol可通过20(S)
‑
原人参二醇直接环化氧化大量制备(Chin.J.Org.Chem.37(2017)，2109
‑
2114)，并且发现其酯化衍生物对促炎因子NO、TNF
‑
α有抑制作用(专利申请公布号CN 109776647A和CN 111647036A)，但现有技术公开的酯化衍生物由于酯基的存在，而血浆中含有酯酶，酯化衍生物容易被酯酶水解，导致药物在血浆中的稳定性不佳。为了获得活性更好、在体内更稳定的抗炎化合物，本专利技术开展了全新的结构改造与修饰，从中筛选获得更具开发价值的抗炎候选药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种人参皂苷衍生物及其制备方法与抗炎应用。
[0008]为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
所示的人参皂苷衍生物，或如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
所示的人参皂苷衍生物在药学上可接受的盐
[0010][0011]式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
中，R为4
‑
硝基苯基、4
‑
腈基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、4
‑
溴苯基、4
‑
甲基苯基、3
‑
吡啶基、苯基或环己基，优选为4
‑
硝基苯基、4
‑
腈基苯基或3
‑
吡啶基。
[0012]优选所述人参皂苷衍生物为20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(3
‑
吡啶基亚甲基)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(3
‑
吡啶基亚甲基)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24S)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24S)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、20(S)
‑
达马烷
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
24
‑
烯
‑
3β
‑
12β，20
‑
三醇、20(S)
‑
达马烷
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
24
‑
烯
‑
3β
‑
12β，20
‑
三醇或(20S,24R)
‑
环氧达马烷
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
3β，12β，25
‑
三醇。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
所示的人参皂苷衍生物，或如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
所示的人参皂苷衍生物在药学上可接受的盐式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
中，R为4
‑
硝基苯基、4
‑
腈基苯基、4
‑
三氟甲基苯基、4
‑
溴苯基、4
‑
甲基苯基、3
‑
吡啶基、苯基或环己基。2.如权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于所述人参皂苷衍生物为20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑2‑
(3
‑
吡啶基亚甲基)
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24R)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(3
‑
吡啶基亚甲基)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24S)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、(20S,24S)
‑
环氧
‑
12β，25
‑
二羟基
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
达马烷
‑3‑
酮、20(S)
‑
达马烷
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
24
‑
烯
‑
3β
‑
12β，20
‑
三醇、20(S)
‑
达马烷
‑2‑
(4
‑
腈基亚苄)
‑
24
‑
烯
‑
3β
‑
12β，20
‑
三醇或(20S,24R)
‑
环氧达马烷
‑2‑
(4
‑
硝基亚苄)
‑
3β，12β，25
‑
三醇。3.如权利要求1所述的如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
或
Ⅵ
所示的人参皂苷衍生物的制备方法，其特征在于所述方法的合成路线如下式所示：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)以原人参二醇(20S
‑
PPD)、式3所示的24R
‑
pyxinol人参皂苷衍生物或式4所示的24S
‑
pyxinol人参皂苷衍生物在氧化剂的作用下，进行选择性氧化反应，分别制得式1所示
的20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3‑
酮、式5所示的中间产物或式7所示的中间产物；(2)式1所示的20(S)
‑
12β，20
‑
二羟基
‑
达马烷
‑
24
‑
烯
‑3...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨刚强，秘晓亮，李双，王云霄，于丽萍，谭帅，黄鑫如，杨宵月，栾绪雯，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：