一种喜树碱修饰的胆固醇及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种喜树碱修饰的胆固醇。本发明专利技术提供的喜树碱修饰的胆固醇能产生明显的靶向作用的同时，产生的不良反应会较少较轻。本发明专利技术还提供了一种喜树碱修饰的胆固醇的制备方法。本发明专利技术提供的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法简单，易于生产制备。本发明专利技术还提供了一种所述喜树碱修饰的胆固醇的应用。种所述喜树碱修饰的胆固醇的应用。种所述喜树碱修饰的胆固醇的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱修饰的胆固醇及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种治疗癌症的药物的
，尤其涉及一种喜树碱修饰的胆固醇及其制备方法和包括所述喜树碱修饰的胆固醇的脂质体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]喜树碱是一类从中药喜树中分离出具有天然抗肿瘤活性的成分，其抗肿瘤主要机制是通过作用于拓扑异构酶使肿瘤细胞DNA复制阻滞在S期，其在杀死癌细胞的同时，对正常细胞功能也有影响，因此其会产生比较严重的不良反应。因此，如何改善喜树碱的抗癌性能，降低其不良反应，提高其靶向性，成为人们所十分关注的热点之一。
[0003]公开号为WO2005/118612Al的专利技术专利公开了一种胆固醇/胆汁酸/胆汁酸修饰的抗癌药。该专利技术提供了经过修饰以增加其亲脂性的治疗药物化合物。该化合物包括治疗药物部分和亲脂性部分。其药物部分为喜树碱，亲脂性部分为胆固醇，两者通过琥珀酸连接。该化合物提高了喜树碱的亲脂性，方便了喜树碱的给药，但存在选择性差、半衰期短以及靶向作用差等缺点，易产生全身性的不良反应。
[0004]公开号为CN10360556A的专利技术专利提供了一种包括喜树碱的脂质体，其采用脂质体作为喜树碱的递送系统，提高了其稳定性，方便了喜树碱的给药，延长了其在体内的循环时间。但其靶向性较差，易产生全身性不良反应。
[0005]有鉴于此，需要提出一种新的技术方案来解决上述技术问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的在于提供一种用于制备高靶向性高稳定性的喜树碱修饰的胆固醇。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供一种所述喜树碱修饰的胆固醇的制备方法。
[0008]本专利技术的第三个目的在于提供一种所述喜树碱修饰的胆固醇的应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术手段：
[0010]一种喜树碱修饰的胆固醇，所述喜树碱修饰的胆固醇的结构式如下
[0011][0012]一种所述的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法，包括如下步骤：
[0013]将喜树碱与琥珀酸混合，进行酯化反应，得到喜树碱琥珀酸酯；
[0014]将化合物Ⅰ中的伯醇羟基与保护基连接，得到化合物Ⅱ；
[0015]将化合物Ⅱ卤化后，得到化合物Ⅲ；
[0016]将化合物Ⅲ与胆固醇发生取代反应，得到化合物Ⅳ；
[0017]将化合物Ⅳ中的保护基脱除后，与喜树碱琥珀酸酯混合并进行酯化反应后，得到所述喜树碱修饰的胆固醇；
[0018]所述化合物Ⅰ的结构如下：
[0019][0020]所述化合物Ⅱ包括如下结构：
[0021][0022]所述化合物Ⅲ包括如下结构：
[0023][0024]所述化合物Ⅳ包括如下结构：
[0025][0026][0027]所述酯化反应采用的催化剂包括DMAP；
[0028]所述酯化反应采用的偶联剂包括DCC；
[0029]所述酯化反应采用的溶剂包括二氯甲烷。
[0030]所述保护基包括TBS、TIPS、TBDPS。
[0031]所述取代反应采用的溶剂包括DMF或DMSO；
[0032]所述取代反应采用的碱包括NaH、KH、LDA、LHMDS或NaHMDS。
[0033]一种所述的喜树碱修饰的胆固醇的应用，应用于制备脂质体；
[0034]所述脂质体包括所述喜树碱修饰的胆固醇、卵磷脂和叶酸；
[0035]所述喜树碱修饰的胆固醇、卵磷脂和叶酸的摩尔比为1：4
‑
6：1
‑
3。
[0036]所述卵磷脂包括大豆卵磷脂。
[0037]所述脂质体的制备方法包括如下步骤：
[0038]将卵磷脂溶于有机溶剂中，加入所述喜树碱修饰的胆固醇后，混合，用保护气体流吹成薄膜后干燥，然后加入叶酸溶液，超声振荡即得。
[0039]一种所述的脂质体的应用，应用于制备治疗癌症的药物。
[0040]一种所述的脂质体的应用，所述脂质体与CYP1A2的抑制剂联合应用于制备治疗癌症的药物的应用。
[0041]相比于现有技术，本专利技术带来以下技术效果：
[0042]本专利技术提供的喜树碱修饰的胆固醇能产生明显的靶向作用的同时，抗肿瘤效果更好，产生的不良反应会较少较轻。
[0043]本专利技术提供的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法简单，易于生产制备。
[0044]本专利技术提供的脂质体通过叶酸的进一步诱导，可提高脂质体的靶向性。
[0045]本专利技术提供的脂质体的可应用于制备治疗癌症的药物，提高其对巨噬细胞的稳定性和靶向性。
附图说明
[0046]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0047]图1示出了实施例5制备得到的脂质体的TEM照片和粒径分析图。
[0048]图2示出了实施例5制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0049]图3示出了实施例6制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0050]图4示出了实施例7制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0051]图5示出了实施例8制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0052]图6示出了对比例1制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0053]图7示出了对比例2制备得到的脂质体作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0054]图8示出了喜树碱修饰的胆固醇单独作用48h人肺癌细胞H460显微镜采图；
[0055]图9示出了对比例2制备得到的脂质体、喜树碱修饰的胆固醇、实施例8制备得到的脂质体对H460细胞周期分布图；
[0056]图10示出了对比例2制备得到的脂质体、喜树碱修饰的胆固醇、实施例8制备得到的脂质体对H460细胞凋亡分布图；
[0057]图11示出了对比例2制备得到的脂质体、喜树碱修饰的胆固醇、实施例8制备得到的脂质体对H460细胞克隆形成图；
[0058]图12示出了对照组、对比例2制备得到的脂质体、喜树碱修饰的胆固醇、实施例8制备得到的脂质体对H460细胞移植瘤小鼠体质量、肿瘤体积统计图；
[0059]图13示出了对照组、对比例2制备得到的脂质体、喜树碱修饰的胆固醇、实施例8制备得到的脂质体对H460细胞移植瘤小鼠肿瘤组织切片TUNEL和Ki67染色图。
具体实施方式
[0060]下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0061]本专利技术提供了一种喜树碱修饰的胆固醇，其通过可通过递送系统进行静脉给药。其在人体中经水解酶多次水解后，最终可以得到喜树碱。
[0062]首先本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喜树碱修饰的胆固醇，其特征在于：所述喜树碱修饰的胆固醇的结构式如下2.一种如权利要求1所述的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将喜树碱与琥珀酸混合，进行酯化反应，得到喜树碱琥珀酸酯；将化合物Ⅰ中的伯醇羟基与保护基连接，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ卤化后，得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ与胆固醇发生取代反应，得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ中的保护基脱除后，与喜树碱琥珀酸酯混合并进行酯化反应后，得到所述喜树碱修饰的胆固醇；所述化合物Ⅰ的结构如下：所述化合物Ⅱ包括如下结构：
所述化合物Ⅲ包括如下结构：所述化合物Ⅳ包括如下结构：包括如下结构：3.如权利要求2所述的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法，其特征在于：所述酯化反应采用的催化剂包括DMAP；所述酯化反应采用的偶联剂包括DCC；所述酯化反应采用的溶剂包括二氯甲烷。4.如权利要求2所述的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法，其特征在于：所述保护基包括TBS、TIPS、TBDPS。5.如权利要求2所述的喜树碱修饰的胆固醇的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭小宁，曾普华，李勇敏，张振，梁子成，柳卓，邱云，何丹，
申请(专利权)人：湖南省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：