3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及化合物
，尤其涉及3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法。

技术介绍

[0002]3‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐是一种两性表面活性剂，为目前最常用的蛋白质裂解试剂，主要用于变性裂解细胞以提取RNA和DNA，无RNA酶和DNA酶活性。目前关于[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成工艺主要如下：2013年，Pil Seok Chae等人以胆酸及其衍生物为原料，利用EDC.HCl和HOBt为缩合剂在DMF中和相应的胺反应获得了相对于的胆酸酰胺衍生物。该法操作过于繁琐，需要用到1.2个当量的EDC.HCl以及HOBt，同时需要大量的DMF做为反应溶剂；反应完成后需要反复的用酸和碱进行洗涤和萃取处理，产生大量的酸性和碱性废液，操作过于复杂，污染较大，不是理想的工艺路线。
[0003]2017年，Aston Universicy、Birmingham（US20170320906A1）以胆酸为原料，先用乙酰氯为催化剂制备了胆酸甲酯，然后在甲苯体系中和相应的5当量的胺回流状态下反应48小时氨解获得对应的酰胺中间体，最后酰胺中间体与烷基化试剂在二氯甲烷或氯仿中反应24
‑
168小时，得到相对应的终产物。该报导中所涉及工艺中普遍存在反应时间偏长，收率低，后处理复杂等缺点，无法实现大批量高效率的工业化生产。

技术实现思路

[0004]基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法，工艺流程简单易操作，无高危工艺，无污染，工艺稳定适合工业化生产。
[0005]本专利技术提出的3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法，方法步骤如下：S1：胆酸甲酯的合成将胆酸和对甲苯磺酸加入甲醇中进行反应；反应后经析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得胆酸甲酯；S2：3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺的合成将S1中的胆酸甲酯加入N,N
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氨基丙烷中进行反应，反应后经析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺；
S3：3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成将3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺溶解在四氢呋喃中，然后滴加丙磺酸内酯进行反应，反应后经过滤和烘干处理，得3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐。
[0006]优选地，S1中胆酸、对甲苯磺酸和甲醇的质量体积比为100g:0.5
‑
1.5g:100
‑
300mL。
[0007]优选地，S1中反应的温度为50
‑
70℃，反应的时间为1
‑
3h。
[0008]优选地，S2中胆酸甲酯和N,N
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氨基丙烷的质量比为1:0.8
‑
1.2。
[0009]优选地，S2中反应的温度为100
‑
130℃，反应的时间为8
‑
16h。
[0010]优选地，S3中3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺、丙磺酸内酯和四氢呋喃的质量体积比为1g:0.2
‑
0.3g:10
‑
20ml。
[0011]优选地，S3中反应的温度为55
‑
65℃，反应的时间为5
‑
10h。
[0012]本专利技术的有益技术效果：本专利技术采取易得的原料胆酸为起始原料，经酯化、氨解和季铵盐成盐三步操作获得最终产物3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐，具有工艺安全高效易操作、对设备要求低和原料成本低廉等优点，可以很好的解决现有类似产品合成技术反应及后处理操作繁琐、废液量大、反应时间过长、收率低下和难以大批量稳定高效率的工业化生产的缺陷。
附图说明
[0013]图1为本专利技术提出的实施例1制备的胆酸甲酯的核磁氢谱图；图2为本专利技术提出的实施例1制备的3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺的核磁氢谱图；图3为本专利技术提出的实施例1制备的3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0014]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。
[0015]本专利技术中的各化学试剂均为市售。
[0016]实施例1S1：胆酸甲酯的合成在5L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入胆酸1000g，对甲苯磺酸10g（0.02e），用甲醇2.5L加热回流反应45分钟，体系澄清。取样，TLC监控显示原料胆酸反应完全（碘薰显色），得到极性略小的中间体1（胆酸甲酯）。减压回收甲醇700ml，体系析出大量白色片状晶体。降温至室温，过滤，烘干，得胆酸甲酯纯品1007g，收率97.3%。产物的核磁氢谱详见图1，测试溶剂为氘代DMSO（DMSO
‑
d6）。
[0017]S2：3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺的合成:5L反应瓶加入胆酸甲酯1007g，用1096g(4.5e)的N,N
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氨基丙烷溶解，加热125度反应12小时，体系淡黄色澄清。取样，TLC检测原料反应完全。减压浓缩至体系开始发泡，加入3L石油醚60度搅拌，析出大量白色目标物粉末。过滤，滤饼真空干燥，得中间体2（3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺）1005g，收率86.2%。产物的核磁氢谱详见图2，测试溶
剂为氘代DMSO（DMSO
‑
d6）。
[0018]S3：3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成10L反应瓶，加入间体2（3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺）700g，用7.5L的无水四氢呋喃搅拌60度溶解1小时。向本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：S1：胆酸甲酯的合成将胆酸和对甲苯磺酸加入甲醇中进行反应；反应后经析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得胆酸甲酯；S2：3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺的合成将S1中的胆酸甲酯加入N,N
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氨基丙烷中进行反应，反应后经析晶、过滤、洗涤和烘干处理，得3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺；S3：3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成将3
‑
(胆酰胺基丙基)
‑
1,1
‑
二甲胺溶解在四氢呋喃中，然后滴加丙磺酸内酯进行反应，反应后经过滤和烘干处理，得3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐。2.根据权利要求1所述的3
‑
[3
‑
(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐的合成方法，其特征在于，S1中胆酸、对甲苯磺酸和甲醇的质量体积比为100g:0.5
‑
1.5g:100
‑
300mL。3.根据权利要求1所述的3
‑
[3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪学珍，
申请(专利权)人：苏州当量生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：