一种制备罗库溴铵中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备罗库溴铵中间体的方法，属于罗库溴铵中间体制备技术领域。本发明专利技术包括以17

【技术实现步骤摘要】
一种制备罗库溴铵中间体的方法


[0001]本专利技术属于罗库溴铵中间体制备
，特别是涉及一种制备罗库溴铵中间体的方法。

技术介绍

[0002]罗库溴铵是一个非去极化肌肉，结构上与Vecuronium和潘侃(Pancuronium)相似。与其它非去极化药物一样，它竞争性地与末梢上的能结合，以的作用。在我国该药已经上市，在临床上常用于麻醉用药。该药的原研公司为荷兰欧加农公司，和同类药物相比，罗库溴铵具有起效快，副作用小等优势，具有广阔的市场前景。
[0003]罗库溴铵合存在多种合成方式：
[0004][0005]该种方式溴化反应选择性不高，反应的时间太长，且收率底。
[0006][0007]该种方式环氧开环选择性差，产生的副产物在产品中难以纯化去除，多次纯化导致产品收率非常低，生产成本提高。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种制备罗库溴铵中间体的方法，提供了一种新的合成方式，本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0009]本专利技术为一种制备罗库溴铵中间体的方法，包括：以17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾烷
‑
2，16
‑
二烯为原料与第一氧化剂发生氧化反应生成初级中间体2,3位环氧物，初级中间体2,3位环氧物与吗啉反应使环氧开环使2位引入吗啉基生产吗啉基中间体，加入第二氧化剂反
应得到中间体16,17位环氧物，中间体16,17位环氧物在碱性条件下酯基水解后得到水解物，水解物与吡咯烷反应后16位引入吡咯基得到羰基物，最后羰基物的17位羰基经还原剂还原获得目标物罗库溴铵中间体。
[0010]进一步地，第一氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水的一种，反应温度在
‑
10℃～30℃。
[0011]进一步地，初级中间体2,3位环氧物引入吗啉基反应所添加的催化剂为三氟甲磺酸镱、氯化铁、氯化锌的一种或至少两种的混合物，反应温度为90℃～130℃。
[0012]进一步地，第二氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水的一种，反应温度为
‑
10℃～30℃。
[0013]进一步地，中间体16,17位环氧物水解反应加入的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种，反应的温度的为20℃～60℃。
[0014]进一步地，水解物与吡咯烷反应引入吡咯基时的反应温度为20～60℃，催化剂为三氟甲磺酸镱、氯化铁、氯化锌的一种或至少两种的混合物。
[0015]进一步地，羧基物还原反应所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾的一种或两种的混合物，反应温度为
‑
5℃～15℃。
[0016]本专利技术具有以下有益效果：
[0017]以化合物1为原料，经环氧化、开环加成、再环氧化、水解、取代和还原反应制备获得罗库溴铵关键中间体化合物7，整个工艺稳定性好，化学反应条件温和，选择性好，罗库溴铵中间体液相纯度在99％以上，总收率在50％以上，适合规模化工业生产。
[0018]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
[0019]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0020]图1为2
‑
(4
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吗啉基)
‑
16
‑
(1
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吡咯基)
‑
雄甾
‑
3,17
‑
二醇的液相图谱。
具体实施方式
[0021]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0022]本专利技术为一种制备罗库溴铵中间体的方法，以17
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乙酰氧基
‑
5α
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雄甾烷
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2，16
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二烯为原料，经环氧化、开环加成、再环氧化、水解、取代和还原反应制备获得罗库溴铵关键中间体化合物7。
[0023]具体的，以17
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乙酰氧基
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5α
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雄甾烷
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2，16
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二烯为原料与第一氧化剂发生氧化反应生成初级中间体2,3位环氧物，初级中间体2,3位环氧物与吗啉反应使环氧开环使2位引入吗啉基生产吗啉基中间体，加入第二氧化剂反应得到中间体16,17位环氧物，中间体16,
17位环氧物在碱性条件下酯基水解后得到水解物，水解物与吡咯烷反应后16位引入吡咯基得到羰基物，最后羰基物的17位羰基经还原剂还原获得目标物罗库溴铵中间体。
[0024]其中，初级中间体2,3位环氧物为17
‑
乙酰氧基
‑
5α
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雄甾烷
‑
2，16
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二烯2,3位经氧化形成的环氧物，即为下方合成路线的标号为2的化合物，中间体16,17位环氧物为为下方合成路线的标号为4的化合物。
[0025]具体合成路线如下：
[0026][0027]该种制备方式最终制备的罗库溴铵中间体液相纯度在99％以上，总收率在50％以上。
[0028]首先由17
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乙酰氧基
‑
5α
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雄甾烷
‑
2，16
‑
二烯与第一氧化剂反应得到初级中间体2,3位环氧物；
[0029]其中所用氧化剂优选间氯过氧苯甲酸，第一氧化剂的用量优选1.2eq
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1.5eq，反应温度
‑
10℃～30℃，优选的反应温度
‑
10℃～10℃。
[0030]初级中间体2,3位环氧物与吗啉反应使环氧开环使2位引入吗啉基生产吗啉基中间体；
[0031]其中，所用吗啉的用量优选2eq～4eq，反应温度90℃～130℃，优选的反应温度为110
‑
120℃，催化剂优选三氟甲磺酸镱，催化剂的用量优选3％mol～5％mol。
[0032]啉基中间体与第二氧化剂反应得到中间体16,17位环氧物；
[0033]其中，所用第二氧化剂优选间氯过氧苯甲酸，氧化剂的用量优选1.2eq～2eq，反应温度
‑
10℃～30℃，优选的，反应温度优选
‑
10℃～10℃；
[0034]中间体16,17位环氧物在碱性条件下酯基水解后得到水解物；
[0035]其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备罗库溴铵中间体的方法，其特征在于，包括：以17
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乙酰氧基
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5α
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雄甾烷
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2，16
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二烯为原料与第一氧化剂发生氧化反应生成初级中间体2,3位环氧物，初级中间体2,3位环氧物与吗啉反应使环氧开环使2位引入吗啉基生产吗啉基中间体，加入第二氧化剂反应得到中间体16,17位环氧物，中间体16,17位环氧物在碱性条件下酯基水解后得到水解物，水解物与吡咯烷反应后16位引入吡咯基得到羰基物，最后羰基物的17位羰基经还原剂还原获得目标物罗库溴铵中间体。2.根据权利要求1所述的一种制备罗库溴铵中间体的方法，其特征在于，第一氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水的一种，反应温度在
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10℃～30℃。3.根据权利要求1所述的一种制备罗库溴铵中间体的方法，其特征在于，初级中间体2,3位环氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾文，罗杰，郭亚猛，王传东，周英雷，
申请(专利权)人：浙江共同共新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：