CynanbungeigeninC的衍生物CBC-1及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及到结构式(I)所示的Cynanbungeigenin C的衍生物CBC

【技术实现步骤摘要】
Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
‑
1及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及到Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1的制备方法，以及该衍生物及其药物组合物在制备Hegdehog信号通路GLI抑制剂和在制备治疗结直肠癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]Hedgehog信号通路主要由Shh配体蛋白、12次跨膜蛋白Patched(Ptch)、跨膜信号转导蛋白Smoothened(Smo)以及核转录因子GLIoma
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associated oncogene(GLI)等组成。当Hedgehog配体与Ptch1结合，Ptch1解除对Smo蛋白的抑制，Smo蛋白被磷酸化激活并转运至初级纤毛，GLI释放促使GLIA入核，从而激活靶基因的转录和表达；反之，在没有Hedgehog配体存在时，Ptch抑制Smo蛋白的纤毛转移，促使GLI被磷酸化后变成阻遏子GLIR，进入核内从而阻断靶基因的转录。由此可见，Hedgehog信号通路小分子抑制剂的发现为治疗Hedgehog信号通路异常激活相关疾病提供一条切实可行的策略。
[0003]Hh信号通路在结直肠癌的发生和发展中起着重要作用，并参与结肠上皮细胞的发展和修复。此前的研究表明，Hh信号通路在结直肠癌中被激活，Hh信号通路的mRNA和蛋白在结直肠癌细胞株中高表达。大多数研究认为，结直肠癌中Hh
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SMO
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GLI的高表达促进肿瘤细胞存活和转移，Hh信号可被结直肠癌中的经典信号(通过SMO)激活。它也可以被非经典信号激活(通过RAS/RAF通路)。然而，经典和非经典Hh信号通路均与GLI表达密切相关。GLI基因介导Hh信号转导应答的转录调节，这些基因也被致癌信号通路激活。在GLI水平上，Hh信号通路的失活导致广泛的细胞死亡，而不同类型的结直肠癌细胞系中Hh信号通路的激活高度不一致，这表明Hh信号通路的功能可能在不同的结直肠癌类型中存在差异。据报道，与Hedgehog信号通路相关的成分SHH、PTCH1、SMO和GLI在结肠增生性息肉、腺瘤和腺癌中过表达。由此可见，靶向抑制Hh信号通路可为结直肠癌的治疗提供一种新的方法和思路。
[0004]目前Hh通路抑制剂的研究主要靶向该信号通路的两个重要分子：一个为靶向Hh通路上游的Smo，另一个是其下游的GLI。其中Smo抑制剂进展较为顺利，已有三个药物Vismodegib(GDC
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0449，2012年)、Sonidegib(LDE225，2015年)和Glasdegib(2018年)被FDA批准上市，前两者用于治疗基底细胞癌，后者用于治疗急性髓系白血病。但是，临床已发现多例由于Smo突变(D473H，W535L)引起构象重排、药物和蛋白结合位点破坏介导的获得性耐药病例。究其原因，其一、Smo抑制剂是作用于Hh信号通路Smo蛋白从而抑制整条通路，属于经典Hh信号通路，对其下游其他分子如SuFu、GSK3β、GLI等突变引起的激活并不能达到理想的抑制效果；其二、通常在一种特定的癌症类型中经典和非经典Hh信号激活共存，不依赖Smo的非经典激活的肿瘤对Smo抑制剂不敏感。另外，基于Hh信号通路在多种肿瘤中都存在过度激活，为拓展Hh通路抑制剂的更多适应症，已上市Smo抑制剂药物在以胰腺癌、小细胞肺癌、转移性结直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤为适应症的临床研究也在广泛开展中，但尚无确切结果。
[0005]GLI是Hh通路最下游的分子，在许多人类肿瘤主要表现为GLIl高表达，因此被认为
是肿瘤治疗的靶分子。现已有多个GLI抑制剂处于临床前或临床研究阶段，如GANT
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58、GANT
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61和ATO等。这些GLI抑制剂对Smo抑制剂耐药的Smo突变肿瘤株仍具有较好的抑制作用。然而，GANT61在生理条件下不稳定，可以迅速水解成无Hh信号通路抑制活性的醛类物质(GANT61
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A)。另一个GLI抑制剂ATO可在体外抑制表达特异性SMO突变体的细胞，还可通过阻止纤毛积累和降低GLI的稳定性从而抑制Hh通路。目前认为ATO通过直接作用于GLI锌指结构域来抑制GLI转录，降低下游靶基因的表达，从而对基底细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和横纹肌肉瘤等各种肿瘤发挥抑制作用，但是由于毒性限制了ATO在临床上的使用。因此，发现新的活性更强、安全性更强的GLI抑制剂可能会收获更好的临床治疗效果。
[0006]化合物Cynanbungeigenin C是本专利技术人之前的研究中从泰山白首乌中分离得到的具有Hedgehog信号通路抑制活性和抗肿瘤作用的化合物。迄今，现有的技术中没有这种化合物衍生物的报道，没有这种化合物的衍生物及其组合物作为hedgehog信号通路GLI抑制剂的报道，也没有这种化合物衍生物及其组合物作为治疗结直肠癌药物的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1及其药物组合物，其制备方法，以及该衍生物CBC
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1及其药物组合物在制备Hegdehog信号通路GLI抑制剂和在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。
[0008]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了以下的技术方案：
[0009]结构式(I)所示的Cynanbungeigenin C衍生物CBC
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1，
[0010][0011]Cynanbungeigenin C衍生物CBC
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1在制备Hedgehog信号通路GLI抑制剂中的应用。
[0012]Cynanbungeigenin C衍生物CBC
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1在制备抗结直肠癌药物中的应用。一种药物组合物，其包括Cynanbungeigenin C衍生物CBC
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1和药学上可接受的载体或赋型剂。
[0013]所述药物组合物在制备Hedgehog信号通路GLI抑制剂中的应用。
[0014]所述药物组合物在制备抗结直肠癌药物中的应用。
[0015]制备结构式(I)所示Cynanbungeigenin C衍生物CBC
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1的方法，以化合物Cynanbungeigenin C为反应原料，合成CBC
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1。
[0016]所述的Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1的制备方法，包括以下步骤：
[0017]Cynanbungeigenin C、4
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甲基
‑1‑
哌嗪乙酸、N，N
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二异丙基乙胺、2
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(7
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偶氮苯并三氮唑)
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N，N，N'，N'
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四甲基脲六氟磷酸酯、二氯甲烷，44～52℃下搅拌反应，反应结束后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1，其特征在于，为式I结构：2.根据权利要求1所述的Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：Cynanbungeigenin C、4
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甲基
‑1‑
哌嗪乙酸、N，N
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二异丙基乙胺、2
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(7
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偶氮苯并三氮唑)
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N，N，N'，N'
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四甲基脲六氟磷酸酯、二氯甲烷，44～52℃下搅拌反应，反应结束后分离，得到Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1。3.根据权利要求1所述的Cynanbungeigenin C的衍生物CBC
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1的制备方法，其特征在于，所述的Cynanbungeigenin C、4
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甲基
‑1‑
哌嗪乙酸、N,N
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二异丙基乙胺、2
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(7
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【专利技术属性】
技术研发人员：李晓誉，章梦，叶益萍，高丽娟，黄文康，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：