含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及地塞米松前药类化合物及其抗肿瘤用途。具体地说，本发明专利技术涉及一组具有抗肿瘤活性的新型含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。本发明专利技术的化合物具有如下式(I)和式(II)所示的化学结构，其中各取代基如说明书所述。本发明专利技术所制得的化合物对多种肿瘤具有优良的抑瘤作用。瘤作用。瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学领域，涉及提高地塞米松抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法，以及它们在抗肿瘤方面的应用。

技术介绍

[0002]地塞米松(Dexamethasone),化学名为16α
‑
甲基
‑
11β,17α,21
‑
三羟基
‑
9α
‑
氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮,CAS号50
‑
02
‑
2,分子式C
22
H
29
FO5，分子量392.47,其化学结构式如以下式(III)所示：
[0003][0004]地塞米松是一种人工合成(1957年)的糖皮质激素类药物，并被列入WHO基本药物标准清单，已为广大临床医师所认可。本品具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用，主要用于治疗过敏性及自身免疫性疾病，如结缔组织病，类风湿性关节炎，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎等，其临床剂型包括片剂、注射剂、混悬剂、滴眼剂、软膏剂等。此外，地塞米松也常与化疗药物联用以降低后者的毒副反应(如脱水、恶心、急性毒性、水肿、疼痛)。研究发现，地塞米松本身具有一定的抗瘤活性，但同时也可降低癌细胞对化疗药物的敏感性，故临床上务必严格仔细使用之(Sau S，等.European Journal of Medicinal Chemistry,83(2014)433
‑
447)。
[0005]近年来，内源性人血白蛋白(HSA)作为细胞毒药物的靶向载体的研究取得了的重大突破。其中，作为多柔比星(DNA拓扑异构酶II抑制剂)的HSA结合前药，Aldoxorubicin(多柔比星的6
‑
马来酰亚胺己酰肼衍生物)已于2014年被美国FDA批准上市。研究发现，静脉给药后，Aldoxorubicin分子中的马来酰亚胺片段可与HAS中的巯基共价键结合而靶向转运至肿瘤组织，在肿瘤微环境酸性条件下从白蛋白中释放出来。与原药多柔比星相比，Aldoxorubicin的疗效更强，而毒副作用更低(Moon H,等.Biomacromolecules,2014,15,3794
‑
3801)。
[0006]基于上述研究成果，本专利技术人进行了广泛的研究，设计合成了含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物，并测定了它们的抗肿瘤活性。最终发现，通过不同的连接子将地塞米松21
‑
位的羟基与马来酰亚胺片段相连的化合物具有意想不到的强抗肿瘤活性。与原药地塞米松以及已上市的吉西他滨相比，这些前药在静脉给药时具有更加优越的体内抗瘤疗效。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供以下式(I)化合物和式(II)化合物，
[0008][0009]或其药用盐、溶剂化物，
[0010]其中：
[0011]X代表O或不存在；
[0012]n代表2
‑
6。
[0013]根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述药用盐是与无机酸或者与有机酸形成的盐。
[0014]根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸。
[0015]根据本专利技术第一方面的化合物，其中所述有机酸选自：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸)、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)。
[0016]根据本专利技术第一方面的化合物，其也可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物(例如水合物)也包括在本专利技术的化合物之内。
[0017]根据本专利技术第一方面的化合物，其为选自下列的化合物1～化合物10：
[0018]化合物1：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑
马来酰亚胺)正丙酸酯
[0019]化合物2：地塞米松
‑
21
‑
(4
‑
马来酰亚胺)正丁酸酯
[0020]化合物3：地塞米松
‑
21
‑
(5
‑
马来酰亚胺)正戊酸酯
[0021]化合物4：地塞米松
‑
21
‑
(6
‑
马来酰亚胺)正己酸酯
[0022]化合物5：地塞米松
‑
21
‑
(2
‑
马来酰亚胺基)乙基碳酸酯
[0023]化合物6：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑
马来酰亚胺)正丙基碳酸酯
[0024]化合物7：地塞米松
‑
21
‑
(5
‑
马来酰亚胺)正戊基碳酸酯
[0025]化合物8：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑
马来酰亚胺)正丙基磷酸酯
[0026]化合物9：地塞米松
‑
21
‑
(5
‑
马来酰亚胺)正戊基磷酸酯
[0027]化合物10：地塞米松
‑
21
‑
(6
‑
马来酰亚胺)正己基磷酸酯。
[0028]进一步的，本专利技术第二方面提供了制备式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物的方法，其分别按以下反应路线一和反应路线二进行：
[0029]反应路线一：
[0030][0031]在反应路线一中，n和X如前述的定义。
[0032]具体地说，制备式(I)化合物包括如下步骤：
[0033]式(IV)化合物或式(IV
/
)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、四氢
呋喃、二氧六环)，在有机碱(例如，三乙胺、N,N
‑
二甲基吡啶、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶)存在下，加入0.5～1倍当量的式(III)化合物，于0℃～室温下搅拌反应5～15小时，得到式(I)化合物。
[0034]在反应路线一中，用作起始物的式(IV
/
)化合物为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得。例如Huicong Zhang等，J.Med.Chem.,2018，61:4904
‑
4917。
[0035]在反应路线一中，用作起始物的式(III)化合物和式(IV)化合物为常用化学试剂，国内均有商品供应。
[0036]反应路线二：
[0037][0038]在反应路线二中，n如前述的定义。
[0039]具体地说，制备式(II)化合物包括如下步骤：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)和/或式(II)所示化合物或其药用盐、溶剂化物，其结构如下所示：其中：X代表O或不存在；n代表2
‑
6。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述药用盐是与无机酸或者与有机酸形成的盐；所述无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸选自：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸)、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)。3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其是以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其为选自下列的化合物1～化合物10：化合物1：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑
马来酰亚胺)正丙酸酯；化合物2：地塞米松
‑
21
‑
(4
‑
马来酰亚胺)正丁酸酯；化合物3：地塞米松
‑
21
‑
(5
‑
马来酰亚胺)正戊酸酯；化合物4：地塞米松
‑
21
‑
(6
‑
马来酰亚胺)正己酸酯；化合物5：地塞米松
‑
21
‑
(2
‑
马来酰亚胺基)乙基碳酸酯；化合物6：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑
马来酰亚胺)正丙基碳酸酯；化合物7：地塞米松
‑
21
‑
(5
‑
马来酰亚胺)正戊基碳酸酯；化合物8：地塞米松
‑
21
‑
(3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明亮，刘秀均，汪阿鹏，李毅，吕凯，甄永苏，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：