与思觉失调症相关的认知障碍的治疗制造技术

本发明专利技术涉及利用特定GlyT1抑制剂([5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与思觉失调症相关的认知障碍的治疗
[0001]专利技术背景


[0002]本专利技术涉及作为GlyT1抑制剂的特定化合物及其用于治疗思觉失调症及与思觉失调症相关的认知障碍(CIAS)的用途。

技术介绍

[0003]思觉失调症为慢性破坏性病症，其自生命早期开始且在住院治疗、长期治疗及生产力损失方面造成巨大医疗保健负担，其中在大多数发达国家，对思觉失调症患者的治疗及照护占国家卫生费用总量的1.5％与3％之间[Altamura C、Galderisi P、Rocca A等人Ital JPsychopathol 2014；20:223
‑
43]、[Knapp M、Mangalore R、Simon J.Schizophr Bull 2004；30:279
‑
93]。
[0004]思觉失调症的全球及社会负担很大，其中世界卫生组织(World Health Organization)将其列为全球第12种最致残病症。患有思觉失调症的患者具有显著缩短的预期寿命，且其中自杀占死亡数的约15％，此患者群体中的自杀率高出5倍。患有此病症的个体亦经历患诸如心脏病、中风、糖尿病及呼吸疾病等共病症的高风险[Charlson FJ、Ferrari AJ、Santomauro DF等人Schizophr Bull 2018；44(6):1195
‑
1203]。
[0005]思觉失调症的经济负担为巨大的。据估计，美国每年与思觉失调症相关的费用超过1500亿USD[Cloutier M、Aigbogun MS、Guerin A等人J Clin Psychiatry.2016；77(6):764
‑
771]。
[0006]思觉失调症的终生盛行率几十年来一直稳定在约1％。据估计，全世界有近2100万人患有思觉失调症。思觉失调症的发作通常在青春期晚期或成年期早期，其中男性显示高峰发作在21与25岁之间且女性展现在25与30岁之间及45岁以后的两个发作高峰。
[0007]思觉失调症表达为异质性临床综合征。个体同时具有许多症状。症状可分为三个宽泛类别[McClellan J、Stock S,J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013；52(9)；976
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990]、[Mueser KT、McGurk SR.Lancet 2004；363；2063
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2072]：
[0008]·
正性症状
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例如幻觉、妄想、思考障碍及运动障碍
[0009]·
负性症状
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例如淡漠情感、兴致缺乏、缺乏开始及维持计划活动的能力
[0010]·
认知症状
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例如差的执行功能、难以集中注意力及工作记忆以及语言及视觉学习及记忆障碍。认知症状出现于疾病过程的早期。
[0011]思觉失调症的特征在于症状特别严重时的急性恶化发作期及具有主要负性及认知障碍的相对稳定发作期(称为症状残留期)。急性发作期与症状残留期之间的波动为思觉失调症的特征，然而症状残留期的长度变化显著且随疾病的过程而变化。
[0012]认知障碍(思觉失调症的核心特征)[Frangou S.Child Psychiatr Clin 2013；22(4)；715
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726]已显示为差的功能结果的主要决定子[Green MF.Am J Psychiatry 1996；153(3)；321
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330]、[Green MF、Kern RS、Braff DL、Mintz J.Schizophr Bull 2000；26(1)；
119
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136]。在几乎所有神经心理学测试中，患有思觉失调症的患者的表达均显著较对照差(低约1
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2个标准偏差)[Keefe RSE、Fox KH、Harvey PD、Cucchiaro J、Siu C、Loebel A.Schizophr Res 2011；125(2/3)；161
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168]、[Heinrichs RW.Am Psychol 2005；60(3)；229
‑
242]。尽管许多神经精神病症与一定程度的认知功能障碍有关，但思觉失调症中所见的障碍往往更严重且更独立于其他症状的严重等级。
[0013]神经认知障碍可在病程早期检测出。早在精神病的第一次发作时，神经认知测试便鉴别出低于正常值约1个标准偏差(SD)的障碍，此在很大程度上与正性症状无关。认知缺陷在精神病的最初几年似乎相对较稳定且影响与患有稳定型思觉失调症的成年人相同的认知域[Barder HE、Sundet K、Rund BR等人Schizophr Res 2013；149；63
‑
69.
‑
1771]。
[0014]认知缺陷可视为精神病预后不良的指标，这是因为所述患者的差的神经认知性能与差的心理社会功能有关，尤其在人际功能及教育/职业性能方面。在关于思觉失调症负担的患者面谈中，患者报告最恼人的症状与认知及功能困难有关，例如记忆力差、沟通困难、注意力差、感觉精神受阻以及在谈话中忘记名字或事物。
[0015]测试针对认知的化合物的临床研究需要临床稳定的患者以纳入，且因此主要招募30多岁及40多岁的患者。鉴于其受该病症的影响长达十年或更长，因此许多患者遭受明显功能障碍。
[0016]思觉失调症为利用药用及心理社会治疗进行管理。抗精神病药为思觉失调症的主要药物，其对减少“精神病性”症状及预防复发(维持)具有主要效应，但已证实对思觉失调症的认知几乎没有任何有益效应[Nielsen RE、Levander S、Telleus GK、Jensen SOW、Christensen TO、Leucht S.Acta Psychiatr Scand 2015；131；185
‑
196]。
[0017]与思觉失调症相关的认知障碍(CIAS)的可获得且有效的治疗仍为高度未满足的医疗需求。迄今为止，尚无用于CIAS的经批准药用治疗。化合物I代表用于此严重病况的新潜在治疗且可导致经改善的结果及更好的生活质量。基于治疗认知缺陷的高度未满足需求，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)及美国国家心理卫生研究院(National Institute of Mental Health,NIMH)借助MATRICS(改善思觉失调症认知的量测及治疗研究,Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia)合作制定了CIAS疗法开发指南[Buchanan RW、Davis M、Goff D等人Schizophr Bull 2005；31(1)；5
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19.]、[B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，其用于治疗思觉失调症，其特征在于所述化合物以每天3mg至30mg的剂量施用。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的化合物I，其中所述用途为用于改善患有思觉失调症的患者的认知。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的化合物I，其中所述化合物用于治疗与思觉失调症相关的认知障碍(CIAS)。4.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用与患有思觉失调症的患者相关的7个认知域中的至少一者来评估。5.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用认知综合测验组中之一者的总体综合评分来评估，所述认知综合测验组评估与患有思觉失调症的患者相关的所有7个认知域。6.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用选自以下的认知综合测验组中之一者的总体综合评分来评估：MCCB、BACS、CANTAB及CogState思觉失调症综合测验组(CSB)。7.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用如MCCB中所评估的与患有思觉失调症的患者相关的7个认知域中的至少一者来评估。8.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用如MCCB中所评估的与患有思觉失调症的患者相关的7个认知域中的至少4者来评估。9.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用MCCB总体综合评分来评估。10.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物I，其中所述认知使用如MCCB中所评估的与患有思觉失调症的患者相关的7个认知域中的至少一者来评估，其中所述域选自：路径描绘测验(处理速度)、神经心理评估综合测验组、迷宫子测试(推理...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：