二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学和医药技术领域，尤其是涉及二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术的二芳基嘧啶类化合物进行了微管蛋白靶点活性测试、结合位点确证以及体外、体内的抗宫颈癌药理活性测试。实验结果表明：在体外，所述的二芳基嘧啶类化合物通过结合于微管蛋白秋水仙碱结合位点，抑制微管蛋白聚合从而抑制宫颈癌细胞增殖、周期、凋亡、克隆和迁移等功能；在体内，所述的二芳基嘧啶类化合物还能与顺铂联用进一步提高体内抗宫颈癌药效并减少大剂量使用顺铂所带来的肾毒性且具有较好的成药性；本发明专利技术的化合物及其盐类可用于制备微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂或与顺铂联用用于宫颈癌的治疗。用用于宫颈癌的治疗。用用于宫颈癌的治疗。

【技术实现步骤摘要】
二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学和医药
，尤其是涉及二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构2020年发布的最新统计数据表明(CA:a cancer journal for clinicians,2018,68(6):394
‑
424.)，仅在2020年，全球约有19,292,789个恶性肿瘤新发病例和9,958,133个新增死亡病例，恶性肿瘤的发病情况日益严峻。其中，宫颈癌有604,127个宫颈癌新增病例和341,831个宫颈癌新增死亡病例，发病率和死亡率均位居世界女性恶性肿瘤的第四位。全球大约84％的宫颈癌病例和88％的死亡病例发生在低资源和欠发达国家，导致这些国家的妇女对宫颈癌及其癌前病变的认知程度相对较差，且疫苗接种率和普遍筛查程度均普遍较低(The Lancet Global Health,2020,8(2):e191
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e203.)。预计未来10年，全球每年新增宫颈癌病例将从60万例增加到70万例，而每年死亡人数将从34.1万例增加到40万例(International Journal of Gynecological Cancer,2020,30(4):426
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427.)。可见，宫颈癌不仅严重威胁到女性的生命健康，而且已成为全球不容忽视的公共卫生健康问题(Papillomavirus Research,2019,8:100170)。
[0003]目前宫颈癌的临床治疗方式主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗共五个方案和手段(中国实用妇科与产科杂志,2018,34(06):613
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622.)。其中，一线抗宫颈癌化疗方案主要是采用顺铂(Cisplatin,DDP)单用或包括顺铂的联合化疗(Gynecologic Oncology,2014,133(1):117
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23.)。但是，该方案在临床中存在较严重的耐药性和肾毒性，因而阻碍了其广泛应用(癌症,1992,(6):479
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480.)。此外，目前仅有的两个生物大分子药贝伐单抗和派姆单抗在临床治疗中虽然能够在一定程度上提高患者的生存率，但仍存在免疫原性、治疗人群限制和高昂价格等多种缺陷(Gynecologic Oncology,2020,159(1):142
‑
149.；Expert Opinion on Drug Delivery,2021,18(2):187
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203.)。因此，发现高效、低毒和抗耐药性的抗宫颈癌小分子CBSIs，并实现它们在临床上用于宫颈癌治疗或与顺铂联用是一种具有临床应用前景且切实可行的思路和方案。
[0004]微管蛋白是抗肿瘤药物成熟且经典的靶点。在微管蛋白异二聚体中，主要包括7个位点，分别是：
①
长春碱结合位点、
②
laulimalide结合位点、
③
pironetin结合位点、
④
maytansine结合位点、
⑤
紫杉醇结合位点、
⑥
秋水仙碱结合位点和
⑦
第七位点。其中，以紫杉醇结合位点抑制剂紫杉醇和长春碱结合位点抑制剂长春碱为代表的微管蛋白药物已上市，不仅改善和延长了许多肿瘤患者的生活质量和寿命，也为患者家庭带来了诸多希望。但是由于它们本身理化性质和长时间的临床使用也暴露了诸如副反应及毒副作用大和多药耐药性明显等缺陷(中国冶金工业医学杂志,2011,28(2):137
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139.；Cell Motility and the Cytoskeleton,2003,55(2):77
‑
96.)。与紫杉醇结合位点和长春碱结合位点相比较，微管蛋白秋水仙碱结合位点(colchicine binding site,CBS)具有独特的肿瘤血管破坏作用和抗耐药优势，已经成为了抗肿瘤药物研宄的热点之一(Trends in Cell Biology,2018,
28(10):776
‑
792.；Science advances,2020,7:eabg4168.)。根据文献报道，微管正常组装时，微管蛋白异二聚体从自由状态下的“弯曲”构象，获得GTP提供的能量，转变成微管蛋白异二聚体“直线”构象，即完成了微管的正常组装。微管蛋白由弯曲构象转变成直线构象的过程中，秋水仙碱位点不同于其它6个位点的关键环节是β
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微管蛋白由弯曲构象转变成直线构象的过程中，T7环易被推向至秋水仙碱结合位点(占据位点)，也就是说T7环的形态变化会导致小分子配体无法与秋水仙碱位点结合。即微管生长是一个动态平衡过程，随着T7环动态的运动进而表现出“占据”和“释放”两种可逆状态。当T7环释放空间并允许小分子配体结合时，小分子配体(如秋水仙碱)才能占据秋水仙碱结合位点并有效结合。因此，秋水仙碱的作用机制是当微管蛋白组装时，小分子配体(如秋水仙碱)竞争性地结合位点，导致T7环的空间移动被限制，继而导致由“弯曲”变“直线”的构象变化无法进行，从而使微管蛋白无法以“直线”构象正常组装成微管，进而破坏了微管生长的动力学特性使微管组装被抑制(J.Med.Chem.,2016,59(19):8685
‑
8711.；PNAS,2009,106(33):13775
‑
13779.)，截止目前尚未有秋水仙碱结合位点抑制剂(colchicine binding site inhibitors,CBSIs)被批准上市。
[0005]微管蛋白CBSIs具有同秋水仙碱相似的机制，目前针对于微管蛋白在研CBSIs的研究尤其是针对Combretastatin A类的结构改造研究已取得了较大进展，其中CA
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4P、CA
‑
1P、Ombrabulin已进入临床III期和BNC105P已进入临床II期试验，用于多种实体瘤的治疗但该些药物仍具有一定毒副作用，在延长患者生存期等方面也存在不足且以宫颈癌为开发用途和适应症的临床研究较少(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(12):4087
‑
4099.；British journal of haematology,2020,189(5):e211
‑
e213.；The Lancet Oncology,2015,16(5):531
‑
540.；Biochemical and Biophysical Research Communications,2020,525(1):148
‑
154.)，截止目前尚无这类结构的抗宫颈癌小分子药物被批准上市。
[0006]基于二苯乙烯类化合物CA
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4的构效关系研究见图1。目前针对于CA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，式(I)中，X选自碳原子或氮原子；R1选自甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氧原子、氮原子、卤素、甲酰胺基、N
‑
甲基甲酰胺基、N,N
‑
二甲基甲酰胺基或硼酸基；R2选自氢原子、氧原子、氮原子、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、硝基、碳酸甲酯基或碳酸乙酯基；n为0或者1。2.根据权利要求1所述的二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，其特征在于：式(I)所示的二芳基嘧啶类化合物，具体选自如下所示的化合物：
3.根据权利要求2所述的二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，其特征在于：所述二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：SV
‑
6、SV
‑
8、SV
‑
10，优选为SV
‑
10。4.二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，其特征在于：所述二芳基嘧啶类化合物，具体选自如下所示的化合物：
5.根据权利要求4所述的二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，其特征在于：所述二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：SZ
‑
10。6.权利要求1所述二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类的制备方法，其特征在于：式(I)所示的二芳基嘧啶类化合物的制备路线如下：步骤i中，以4
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氯
‑5‑
溴嘧啶为初始原料，与3,4,5
‑
三甲氧基苯硼酸在反应溶剂中反应，制备得到中间体V2化合物；步骤ii中，以中间体V2化合物，与芳基硼酸在反应溶剂中反应，制备得到通式(I)目标化合物。7.如式(II)所示的二芳基嘧啶类化合物或其在药学上可接受的盐类的制备方法，其特征在于：式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙逊，霍志鹏，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：