抗体-药物缀合物和抗体-皂苷缀合物的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗组合，其包含：(a)包含缀合物的第一药物组合物，该缀合物包含用于与细胞表面分子的第一结合位点结合的第一结合分子，并且该缀合物包含与所述第一结合分子结合的皂苷，其中该皂苷是三萜糖苷；和(b)包含缀合物的第二药物组合物，该缀合物包含不同于该第一结合分子的第二结合分子，该第二结合分子包含不同于该第一结合区域的第二结合区域，该第二结合区域用于结合不同于所述细胞表面分子的第一结合位点的所述细胞表面分子的第二结合位点，并且该缀合物包含与所述第二结合分子共价结合的效应分子。本发明专利技术还涉及包含所述两个缀合物的药物组合物。此外，本发明专利技术涉及本发明专利技术的药物组合或药物组合物用作药物。此外，本发明专利技术涉及本发明专利技术的药物组合或药物组合物，用于治疗或预防癌症、自身免疫疾病、与蛋白质(过)表达相关的疾病、与异常细胞如肿瘤细胞或患病肝细胞相关的疾病、与突变基因相关的疾病、与基因缺陷相关的疾病、与突变蛋白相关的疾病、与(功能性)蛋白质不存在相关的疾病、与(功能性)蛋白质缺乏相关的疾病。(功能性)蛋白质缺乏相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物缀合物和抗体
‑
皂苷缀合物的组合


[0001]本专利技术涉及一种治疗组合，其包含：(a)包含缀合物的第一药物组合物，该缀合物包含第一结合分子，该第一结合分子包含用于结合细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区，并且该缀合物包含共价结合至所述第一结合分子的至少一个皂苷；和(b)包含缀合物的第二药物组合物，该缀合物包含不同于该第一结合分子的第二结合分子，该第二结合分子包含不同于该第一结合区的第二结合区，该第二结合区用于结合不同于所述细胞表面分子的第一结合位点的所述细胞表面分子的第二结合位点，并且该缀合物包含与所述第二结合分子共价结合的效应分子。本专利技术还涉及包含所述两个缀合物的药物组合物。此外，本专利技术涉及本专利技术的药物组合或药物组合物用作药物。此外，本专利技术涉及本专利技术的药物组合或药物组合物，用于治疗或预防癌症、自身免疫疾病、与蛋白质(过)表达相关的疾病、与异常细胞如肿瘤细胞或患病肝细胞相关的疾病、与突变基因相关的疾病、与基因缺陷相关的疾病、与突变蛋白相关的疾病、与(功能性)蛋白质不存在相关的疾病、与(功能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗组合，其包含：(a)包含缀合物的第一药物组合物，该缀合物包含第一结合分子，该第一结合分子包含用于结合细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区，并且该缀合物包含共价结合至所述第一结合分子的至少一个皂苷，其中该皂苷是单糖链三萜糖苷或双糖链三萜糖苷；以及(b)包含缀合物的第二药物组合物，该缀合物包含不同于该第一结合分子的第二结合分子，该第二结合分子包含不同于该第一结合区的第二结合区，该第二结合区用于结合不同于所述细胞表面分子的第一结合位点的所述细胞表面分子的第二结合位点，并且该缀合物包含与所述第二结合分子共价结合的效应分子，该第一药物组合物和该第二药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂，并且任选地进一步包含药学上可接受的稀释剂。2.一种药物组合物，其包含：
‑
缀合物，该缀合物包含第一结合分子，该第一结合分子包含用于结合细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区，并且该缀合物包含共价结合至所述第一结合分子的至少一个皂苷，其中该皂苷是单糖链类型或双糖链类型的三萜皂苷；以及
‑
缀合物，该缀合物包含不同于所述第一结合分子的第二结合分子，该第二结合分子包含不同于所述第一结合区的第二结合区，该第二结合区用于结合不同于所述细胞表面分子的所述第一结合位点的所述细胞表面分子的第二结合位点，并且该缀合物包含与所述第二结合分子共价结合的效应分子，并且任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂，并且任选地进一步包含药学上可接受的稀释剂。3.如权利要求1所述的治疗组合或如权利要求2所述的药物组合物，其中该第一结合分子是第一朊结合分子或第一非朊配体，该第一朊结合分子或第一非朊配体包含用于结合该细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区，和/或其中该第二结合分子是第二朊结合分子或第二非朊配体，该第二朊结合分子或第二非朊配体包含用于结合该细胞表面分子的第二结合位点的第二结合区。4.如权利要求1或3所述的治疗组合或如权利要求2或3所述的药物组合物，其中该第一结合分子是第一朊结合分子，并且其中该皂苷与该第一结合分子的氨基酸残基共价结合，优选通过接头共价结合。5.如权利要求1、3或4所述的治疗组合或如权利要求2
‑
4中任一项所述的药物组合物，其中该第一结合位点是所述细胞表面分子如细胞表面受体的第一表位，并且其中该第二结合位点是所述相同细胞表面分子的第二表位，其中该第二表位不同于该第一表位。6.如权利要求1或3
‑
5中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中该皂苷是双糖链三萜皂苷。7.如权利要求1或3
‑
6中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
6中任一项所述的药物组合物，其中该细胞表面分子是肿瘤细胞表面分子，优选肿瘤细胞特异性表面分子。8.如权利要求1或3
‑
7中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中该第一结合分子的第一结合区包含用于结合该细胞表面分子的第一结合位点的配体例如EGF或由其组成，或其中该第一结合分子的第一结合区包含免疫球蛋白或所述免疫球蛋白的包含用于结合该细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区的至少一个结
合片段或结合结构域或由其组成，和/或其中该第二结合分子的第二结合区包含用于结合该细胞表面分子的第二结合位点的配体例如EGF或细胞因子或由其组成，或其中该第二结合分子的第二结合区包含免疫球蛋白或所述免疫球蛋白的包含用于结合该细胞表面分子的第二结合位点的第二结合区的至少一个结合片段或结合结构域或由其组成，其中该免疫球蛋白优选是以下中的任何一种或多种：抗体，例如单克隆抗体，优选人抗体，IgG，包含单结构域抗体或由单结构域抗体组成的分子，至少一个V
HH
结构域或至少一个V
H
结构域，可变重链新抗原受体(V
NAR
)结构域，Fab，scFv，Fv，dAb，F(ab)2，Fcab片段。9.如权利要求1或3
‑
8中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
8中任一项所述的药物组合物，其中该第一结合分子的第一结合区包含以下或由以下组成：单克隆抗体、单结构域抗体、至少一个V
HH
结构域、至少一个V
H
结构域、可变重链新抗原受体(VNAR)结构域、Fab、scFv、Fv、dAb、F(ab)2或Fcab片段或，优选单克隆抗体或单结构域抗体，例如至少一个V
HH
结构域，和/或其中该第二结合分子的第二结合区包含以下或由以下组成：单克隆抗体、单结构域抗体、至少一个V
HH
结构域、至少一个V
H
结构域、可变重链新抗原受体(VNAR)结构域、Fab、scFv、Fv、dAb、F(ab)2或Fcab片段或，优选单克隆抗体或单结构域抗体，例如至少一个V
HH
结构域。10.如权利要求8所述的治疗组合或如权利要求8所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白的包含用于结合该细胞表面分子的第一结合位点的第一结合区的至少一个结合片段或结合结构域和/或所述免疫球蛋白的包含用于结合该细胞表面分子的第二结合位点的第二结合区的至少一个结合片段或结合结构域是单结构域抗体，优选至少一个V
HH
结构域。11.如权利要求1或3
‑
10中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
10中任一项所述的药物组合物，其中选择该第一结合区和该第二结合区以在该第一结合位点和该第二结合位点同时结合相同的细胞表面分子。12.如权利要求1或3
‑
11中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中选择该第一结合区与该细胞表面分子的第一结合位点结合，而不竞争该第二结合区与相同细胞表面分子的第二结合位点的结合，并且其中选择该第二结合区与该细胞表面分子的第二结合位点结合，而不竞争该第一结合区与相同细胞表面分子的第一结合位点的结合。13.如权利要求1或3
‑
12中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
12中任一项所述的药物组合物，其中该至少一个皂苷是属于在位置C
23
具有醛官能团的12,13
‑
脱氢齐墩果烷类型的双糖链三萜皂苷，该皂苷包含在该皂苷的C3β
‑
OH基团处的第一糖链，该第一糖链任选地包含葡糖醛酸部分，并且该皂苷包含连接至该皂苷的C
28
的第二糖链，并且包含单糖或线性或支化寡糖或由其组成，其中任选地，该第二糖链的至少一个糖部分包含至少一个乙酰基基团，例如1、2、3或4个乙酰基基团。14.如权利要求1或3
‑
13中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
13中任一项所述的药物组合物，其中该至少一个皂苷是从丝石竹属物种、肥皂草属物种、麦仙翁属物种和皂树属物种如皂树中的任何一种或多种中分离的皂苷。15.如权利要求1或3
‑
14中任一项所述的治疗组合或如权利要求2
‑
14中任一项所述的药物组合物，其中该至少一个皂苷包含选自以下中任何一种或多种的苷元核心结构：2α
‑
羟基齐墩果酸；
16α
‑
羟基齐墩果酸；常春藤皂苷元(23
‑
羟基齐墩果酸)；16α,23
‑
二羟基齐墩果酸；丝石竹皂苷元；皂皮酸；原七叶皂苷元
‑
21(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)
‑
22
‑
乙酸酯；23
‑
氧代
‑
玉蕊皂苷元C
‑
21,22
‑
双(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)；23
‑
氧代
‑
玉蕊皂苷元C
‑
21(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)
‑
16,22
‑
二乙酸酯；洋地黄皂苷配基；3,16,28
‑
三羟基齐墩果
‑
12
‑
烯；丝石竹酸；以及其衍生物，优选地，该苷元核心结构选自皂皮酸和丝石竹皂苷元或其衍生物，最优选地，该苷元核心结构是皂皮酸或其衍生物。16.如权利要求1、3
‑
15中任一项所述的药物组合或如权利要求2
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中该至少一个皂苷包含与其苷元核心结构结合的第一糖链，该第一糖链选自：GlcA
‑
，Glc
‑
，Gal
‑
，Rha
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
，Gal
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)]
‑
GlcA
‑
，Glc
‑
(1
→
2)
‑
[Glc
‑
(1
→
4)]
‑
GlcA
‑
，Glc
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
(1
→
3)
‑
[Gal
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
(1
→
3)
‑
[Gal
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)]
‑
Glc
‑
(1
→
4)
‑
Gal
‑
，Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
3)
‑
[Glc
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
，和其任何衍生物，和/或其中该至少一个皂苷任选地包含与其苷元核心结构结合的第二糖链，该第二糖链选自：Glc
‑
，Gal
‑
，Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
，Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Ara
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
，Ara
‑
，Xyl
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R1
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
其中R1是4E
‑
甲氧基肉桂酸，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R2
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
其中R2是4Z
‑
甲氧基肉桂酸，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Gal
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
3,4
‑
二
‑
OAc
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R3
‑
(
→
4)]
‑3‑
OAc
‑
Fuc
‑
其中R3是4E
‑
甲氧基肉桂酸，Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
，(Ara
‑
或Xyl
‑
)(1
→
3)
‑
(Ara
‑
或Xyl
‑
)(1
→
4)
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)(1
→
2)
‑
[4
‑
OAc
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)(1
→
4)]
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)，Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Gal
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，Ara/Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha/Fuc
‑
(1
→
4)
‑
[Glc/Gal
‑
(1
→
2)]
‑
Fuc
‑
，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R4
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
其中R4是5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸)，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R5
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
其中R5是5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸)，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Rha
‑
(1
→
3)]
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Rha
‑
(1
→
3)]
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
，6
‑
OAc
‑
Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3
‑
OAc
‑
Rha
‑
(1
→
3)]
‑
Fuc
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3
‑
OAc
‑‑
Rha
‑
(1
→
3)]
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)
‑4‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3,4
‑
二
‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，
Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，6
‑
OAc
‑
Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
，Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)
‑4‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
，Api/Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Rha
‑
(1
→
3)]
‑
4OAc
‑
Fuc
‑
，Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁本，
申请(专利权)人：萨普雷米科技有限公司，
类型：发明
国别省市：