【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗和预防肌肉消耗障碍，特别是涉及可以通过将治疗性核酸递送到肌肉细胞中来靶向的遗传因子的肌肉消耗障碍的领域。根据后一方面，本文披露了明显增强治疗性核酸向肌肉细胞的正确内部隔室诸如胞质溶胶和/或细胞核的有效递送和释放的药物组合物及其有利组分，在该隔室中该治疗性核酸可以到达并作用于其遗传靶标。如本文披露，这种明显增强的递送和释放是通过将通过与肌肉细胞上存在的内吞受体的配体共价缀合而特异性靶向到肌肉细胞的内体逃逸增强皂苷提供到包含治疗性核酸的药物组合物中来实现的。正如首次在本文中证明的那样，令人意外的是，这些皂苷类型在完全分化的肌肉细胞中保留了其内体逃逸增强特性。
技术介绍
1、肌肉消耗障碍是全世界人类疾病的主要病因。它们可能是由潜在的遗传条件引起的，诸如在各种类型的肌营养不良或先天性肌病中[cardamone,2008]，或者可能与老化有关，如与年龄相关的肌肉质量损失(被称为肌少症)，或由创伤性肌肉损伤等引起。
2、遗传性和非遗传性肌肉消耗障碍两者主要表现为横纹肌组织的衰弱或丧失，横纹肌组织是主要负责全身氧气供应、...
【技术保护点】
1.一种用于在治疗或预防肌肉消耗障碍中使用的药物组合物，该组合物包含
2.根据权利要求1所述用于使用的组合物，其中该肌肉消耗障碍是肌肉细胞相关遗传性障碍，优选地是先天性肌病或肌营养不良；
3.根据权利要求1或2所述用于使用的组合物，其中该治疗或预防肌肉消耗障碍涉及反义疗法，优选地涉及外显子跳跃。
4.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，该组合物包含1–30nM的该皂苷，优选地3-25nM、更优选地5-20nM、甚至更优选地约7-15nM、最优选地8-12nM，诸如约10nM。
5.根据前述权利要求中任一项所述用...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在治疗或预防肌肉消耗障碍中使用的药物组合物，该组合物包含
2.根据权利要求1所述用于使用的组合物，其中该肌肉消耗障碍是肌肉细胞相关遗传性障碍，优选地是先天性肌病或肌营养不良；
3.根据权利要求1或2所述用于使用的组合物，其中该治疗或预防肌肉消耗障碍涉及反义疗法，优选地涉及外显子跳跃。
4.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，该组合物包含1–30nm的该皂苷，优选地3-25nm、更优选地5-20nm、甚至更优选地约7-15nm、最优选地8-12nm，诸如约10nm。
5.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷至少在非缀合天然状态下在该皂苷的苷元核心结构的c-23位置处包含醛基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷的苷元核心结构选自以下中的任一种或多种：
7.根据权利要求6所述用于使用的组合物，其中该皂苷的苷元核心结构选自皂皮酸、丝石竹皂苷元及其衍生物，优选地，该皂苷的苷元核心结构是皂皮酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷的糖级分包含糖链，该糖链选自如下表中呈现的a组或b组中列出的糖链中的任一种：
9.根据权利要求8所述用于使用的组合物，其中该皂苷至少是包含选自a组的第一糖链并且包含选自b组的第二糖链的双糖链皂苷；
10.根据权利要求9所述用于使用的组合物，其中该皂苷包含在该皂苷的苷元核心结构的c-3位置处的第一糖链和/或在该皂苷的苷元核心结构的c-28位置处的第二糖链；
11.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该第一缀合物包含两个或更多个该皂苷的分子、优选地2-32个该皂苷的分子、甚至更优选地4-16个该皂苷的分子、最优选地4-8个该皂苷的分子。
12.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷是以下中的任一种或多种：
13.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷是ag1856、ge1741、从皂树分离的皂苷、quil-a、qs-17、qs-21、qs-7、sa1641、从肥皂草分离的皂苷、so1542、so1584、so1658、so1674、so1700、so1730、so1772、saponarioside b、so1832、so1861、so1862和so1904中的任一种或多种；
14.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷是从肥皂草分离的皂苷，优选地其中该皂苷是so1542、so1584、so1658、so1674、so1700、so1730、so1772、saponarioside b、so1832、so1861、so1862和so1904中的任一种或多种；
15.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该配体所结合的肌肉细胞上的该内吞受体选自：转铁蛋白受体(cd71)、胰岛素样生长因子1(igf-i)受体(igf1r)、四次跨膜蛋白cd63；肌肉特异性激酶(musk)、葡萄糖转运蛋白glut4、阳离子非依赖性甘露糖6磷酸受体(ci-mpr)和ldl受体。
16.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该第一配体选自以下中的任一种：
17.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该第一缀合物包含1–16个该皂苷的分子/1个该第一配体的分子；优选地2–8个该皂苷的分子/1个该第一配体的分子；更优选地3–6个该皂苷的分子/1个该第一配体的分子；甚至更优选地4–5个该皂苷的分子/1个该第一配体的分子；最优选地其中该第一缀合物包含平均4-4.5个该皂苷的分子/1个该第一配体的分子。
18.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该第一缀合物包含另外的第三配体，优选地其中该另外的第三配体是对于细胞表面分子，可能地作为肌肉细胞上的另外的内吞受体的细胞表面分子具有特异性的抗体或其结合片段。
19.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该核酸是定义为不长于150nt的核酸的寡核苷酸，优选地其中该寡核苷酸具有5–150nt、优选地8–100nt、最优选地10–50nt的大小。
20.根据权利要求19所述用于使用的组合物，其中该寡核苷酸是反义寡核苷酸，优选地是突变特异性反义寡核苷酸，最优选地是被设计来诱导外显子跳跃的寡核苷酸。
21.根据权利要求19或20所述用于使用的组合物，其中该寡核苷酸包含以下中的任一种或由其组成：磷酰二胺吗啉代寡聚物(pmo)、2'-o-甲基(2′-ome)硫代磷酸酯rna、2′-o-甲氧基乙基(2′-o-moe)rna{2’-o-甲氧基乙基-rna(moe)}、锁核酸/桥接核酸(bna)、2’-o,4’-氨基乙烯桥接核酸(bnanc)、肽核酸(pna)、2’-脱氧-2’-氟阿拉伯糖核酸(fana)、3’-氟己糖醇核酸(fhna)、乙二醇核酸(gna)、苏糖核酸(tna)、沉默rna(sirna)、短发夹rna(shrna)、微小rna(mirna)、antagomir(mirna拮抗剂)、适体rna或适体dna、单链rna或单链dna、双链rna(dsrna)或双链dna；
22.根据权利要求19-21所述用于使用的组合物，其中该寡核苷酸被设计来诱导人抗肌萎缩蛋白基因转录物的外显子跳跃，优选地其中该外显子跳跃涉及51号外显子跳跃或53号外显子跳跃或45号外显子跳跃；
23.根据权利要求19-22所述用于使用的组合物，其中该组合物包含两个或更多个不同的核酸，该两个或更多个不同的核酸优选地是两个或更多个不同的寡核苷酸，更优选地其中该两个或更多个不同的寡核苷酸中的至少一个是反义寡核苷酸。
24.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中第二缀合物包含该核酸，其中该核酸与第二配体共价连接；
25.根据权利要求24所述用于使用的组合物，其中该第一配体和该第二配体的组合选自以下配体组合：
26.根据权利要求24或25所述用于使用的组合物，其中该第二配体与2–5个该核酸的分子/1个该第二配体的分子缀合；
27.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该第一缀合物的该第一配体包含含有至少一个半胱氨酸残基和/或至少一个赖氨酸残基的氨基酸残基链，并且其中该皂苷与该第一缀合物内的该第一配体的共价连接包括与至少一个半胱氨酸残基和/或至少一个赖氨酸残基的共价键，和/或任选地其中该第二缀合物的该第二配体也包含含有至少一个半胱氨酸残基和/或至少一个赖氨酸残基的氨基酸残基链，并且其中该核酸与该第二配体的共价连接包括与至少一个半胱氨酸残基和/或至少一个赖氨酸残基的共价键；
28.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷与该第一缀合物内的该第一配体的共价连接是经由该皂苷所共价结合的第一接头进行的；
29.根据权利要求28所述用于使用的组合物，其中该第一接头是在酸性、还原性、酶促和/或光诱导条件下进行切割的可切割接头；
30.根据权利要求28或29所述用于使用的组合物，其中该第一接头进一步包含寡聚物或聚合物结构，即树状突诸如聚酰胺基胺(pamam)树枝状聚合物、或聚乙二醇诸如peg3–peg30中的任一种；
31.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该核酸与该第二缀合物内的该第二配体的共价连接是经由该核酸所共价结合的第二接头进行的；
32.根据权利要求31所述用于使用的组合物，其中该第二接头是在酸性、还原性、酶促和/或光诱导条件下进行切割的可切割接头；
33.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该皂苷是或包含至少一个so1861分子，该核酸是曲萨珀森或依特立生，并且该第一配体是抗cd71抗体或其结合片段，并且优选地该第二配体是抗cd71抗体或其结合片段，目前为止依赖于权利要求24-27或31-32中的任一项。
34.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，该组合物用于在向人类受试者的静脉内或皮下施用中使用。
35.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：米里亚姆·维雷娜·布伊尼，鲁本·波斯特尔，盖伊·赫尔曼斯，
申请(专利权)人：萨普雷米科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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