一种氨茶碱注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提出了一种氨茶碱注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域，包括以下步骤：S1氨茶碱精制品的制备；S2精制氨茶碱原料的浓配；S3充氮保护稀配药液；S4加入乙二胺进行pH值的调节；S5稀配药液进行除菌过滤；S6灌装及熔封；S7成品灭菌。本发明专利技术所述的氨茶碱注射液具有溶液颜色较浅、有关物质含量较低、稳定性较高等优点，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氨茶碱注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种氨茶碱注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]多水合氨茶碱，化学式为1，3
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二甲基
‑
3，7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2，6
‑
二酮
‑
1，2
‑
乙二胺盐二水合物或无水物，是茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要是来自茶碱，乙二胺的主要作用是增强其水溶性。氨茶碱是平滑肌松弛药，其作用机制主要是包括抑制磷酸二酯酶（PDE），非选择性抑制PDE，抑制cAMP的水解，有扩张血管和支气管、加强心肌收缩及利尿作用，主要用于支气管和心脏性哮喘，也可用于心源性水肿。
[0003]US919161公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液和茶碱混合反应，反应后的母液浓缩后，析出氨茶碱。在制备过程中由于反应的溶剂是水，浓缩工艺比较麻烦，高温浓缩对氨茶碱中乙二胺的含量造成影响，同时氨茶碱在水中的溶解度较大，收率较低。
[0004]CN107537428B公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表面。然后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺与茶碱不能完全络合，部分乙二胺是游离在产物中，导致产物在贮存过程中乙二胺会溢出，明显对产物的稳定性造成影响。
[0005]US2629717公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为蒸汽，然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50
‑
68℃反应过夜，可见反应时间比较长，并不适合大工业生产。
[0006]US2481715公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱包括吡啶、喹啉、甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤，滤饼用含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后用一米洗涤去除残留的弱碱。但本方法中使用的弱碱溶液含有较大的毒性，虽然进行了后处理，但存在残留问题，对产品本身存在安全隐患；在后处理过程中存在乙醚的残留问题且成本较高。
[0007]中国专利申请CN108794476A中公开了一种无水氨茶碱的制备工艺，是通过将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，后升温至回流，保温反应后，冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。该方法中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈，由于茶碱自身的理化性质，有机溶剂的体积大，成本高且需满足原料药的残留溶剂的要求。
[0008]上述方法所制备的氨茶碱注射液溶液存在颜色较深，有关物质含量偏高，易结晶析出的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提出一种氨茶碱注射液及其制备方法，具有溶液颜色较浅、有关物质含量较低、稳定性较高的优点。
[0010]本专利技术的技术方案是这样实现的：
本专利技术提供一种氨茶碱注射液的制备方法，包括以下步骤：S1.氨茶碱精制品的制备：将氨茶碱原料使用纯化水溶解后，滴加乙二胺进行搅拌，溶解温度为60
‑
70℃，减压浓缩后析出，温度为45
‑
55℃进行真空干燥，得到氨茶碱精制品；S2.将氨茶碱精制品加至浓配罐中，在浓配罐中加入配方量30%的注射用水，搅拌并循环；温度为70
‑
80℃，时间为5
‑
15min；S3.往浓配罐中充氮保护后，将浓配罐中药液经0.45 μm的过滤器过滤后泵入稀配罐中，向浓配罐中分别两次加入注射用水，分次冲洗浓配罐和药液管路后过滤泵入稀配罐中，搅拌5
‑
15min；S4.加入处方量的乙二胺进行pH调节，将剩余的注射用水加至全量，定容后搅拌5
‑
15min；S5.将稀配罐中药液循环经0.22 μm的过滤器过滤，先小循环5
‑
15min，充氮后再开启稀配罐至灌装药液阀门大循环5
‑
10min，贮存过程中药液全程保温45
‑
55℃，同时进行充氮保护；S6.调节装量，灌装。
[0011]S7.灌装完的产品进行灭菌。
[0012]作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中所述氨茶碱原料中无水茶碱与乙二胺的摩尔质量比应为1.8
‑
2.2:1。
[0013]作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中所述氨茶碱原料中水分含量为1.5wt%
‑
8.0wt%。
[0014]作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中所述氨茶碱精制品中水分含量为1.5wt%
‑
8.0wt%。
[0015]作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中搅拌并循环时间为5
‑
15min，温度为70
‑
80℃。
[0016]作为本专利技术的进一步改进，步骤S3中所述药液和注射用水的质量比为1:1.9
‑
2.2。
[0017]作为本专利技术的进一步改进，步骤S3中所述注射用水在70
‑
80℃的情况下滴加。
[0018]作为本专利技术的进一步改进，步骤S4中乙二胺进行pH调节的条件为乙二胺含量为氨茶碱标示量的13.1%
‑
15.2%，pH值于25℃条件下应为8.6
‑
9.0。
[0019]作为本专利技术的进一步改进，步骤S7中灭菌温度119
‑
125℃，灭菌时间为10
‑
20min。
[0020]本专利技术进一步保护一种由上述方法制得的氨茶碱注射液。
[0021]本专利技术具有如下有益效果：氨茶碱原料药的筛选及处理方法是本专利技术拟解决的两个主要技术手段之一。经过一定的实验发现：氨茶碱注射液的溶液颜色，有关物质的含量及析晶情况除了与配制工艺有关，还与使用的氨茶碱原料药的质量有关，而通过在注射液配制之前先对氨茶碱原料药进行相关的筛选和处理，能够明显的改善氨茶碱注射液的溶液颜色、降低有关物质的含量及析晶情况的出现。
[0022]所述氨茶碱原料的筛选指标为：氨茶碱原料中无水茶碱含量、乙二胺含量及水分含量；茶碱作为氨茶碱的主要作用组分，含量影响注射液的有效性；乙二胺的主要作用是增强其水溶性，含量影响茶碱水溶液的稳定性；根据氨茶碱原料的化学式要求，无水茶碱与乙二胺的摩尔质量比应为2：1。《中国药典》2020年版中氨茶碱注射液的原料为一水合氨茶碱、
二水合氨茶碱、一水合氨茶碱与二水合氨茶碱混合物。水分的含量影响氨茶碱注射液处方中的氨茶碱原料投料量。
实施方式
[0023]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
实施例
[0024]S1：氨茶碱原料药处理阶段S11：先向精本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨茶碱注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.氨茶碱精制品的制备：将氨茶碱原料使用纯化水溶解后，滴加乙二胺进行搅拌，溶解温度为60
‑
70℃，减压浓缩后析出，温度为45
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55℃进行真空干燥，得到氨茶碱精制品；S2.将氨茶碱精制品加至浓配罐中，在浓配罐中加入配方量30%的注射用水，搅拌并循环；温度为70
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80℃，时间为5
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15min；S3.往浓配罐中充氮保护后，将浓配罐中药液经0.45 μm的过滤器过滤后泵入稀配罐中，向浓配罐中分别两次加入注射用水，分次冲洗浓配罐和药液管路后过滤泵入稀配罐中，搅拌5
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15min；S4.加入处方量的乙二胺进行pH调节，将剩余的注射用水加至全量，定容后搅拌5
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15min；S5.将稀配罐中药液循环经0.22 μm的过滤器过滤，先小循环5
‑
15min，充氮后再开启稀配罐至灌装药液阀门大循环5
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10min，贮存过程中药液全程保温45
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55℃，同时进行充氮保护；S6.调节装量，灌装；S7.灌装完的产品进行灭菌。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜玮丽，
申请(专利权)人：湖南浩森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：