木樨榄苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类木樨榄苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物的结构式为式中R1选自2

【技术实现步骤摘要】
木樨榄苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术属于化学药物
，具体涉及木樨榄苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是世界上严重威胁人类健康的慢性疾病。木樨榄苷类化合物(Oleoside
‑
typed glucosides)具有重要的细胞生物学功能，其典型化合物橄榄苦苷已被证实有抗肿瘤作用，且对正常细胞无明显毒性，但其抗肿瘤效果并不出众。目前该类化合物的研究尚不深入，因此，寻找高效、高选择性和药学性质良好的木樨榄苷类化合物具有重要的研究意义和应用前景。
[0003]天然产物是新药先导化合物的重要源泉，对天然活性化合物进行化学合成和改性研究又是实现创新药物研究的关键环节和重要课题。研究表明木樨榄苷类化合物有作为一类新型的抗肿瘤药物的潜质。针对其C
‑
7位的修饰相对简便且活性增强的效果明显。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一类新的木樨榄苷类化合物，并为该化合物提供一种新用途。
[0005]针对上述目的，本专利技术所采用的木樨榄苷类化合物的结构式如下所示：
[0006][0007]式中，R1选自2
‑
甲基烯丙基、肉桂醇基、胡椒醇基、香草醇基、1
‑
苯氧基
‑2‑
丙醇基、孕烯醇酮基、薯蓣皂苷元基、植物醇基、油醇基、C
5n
H
8n+1
O、C
m
H
2m+1
>O中任意一种，其中n＝1～5的整数，m＝15～30的整数；R2选自氢或乙酰基。
[0008]上述结构式中，优选R1为2
‑
甲基烯丙基、香叶醇基、橙花醇基、金合欢醇基、肉桂醇基、1
‑
苯氧基
‑2‑
丙醇基、孕烯醇酮基、薯蓣皂苷元基、植物醇基、油醇基、四氢香叶醇基、硬脂醇基中任意一种，R2为H。
[0009]上述结构式中，R2为乙酰基时，所述木樨榄苷类化合物的合成路线和具体合成方法如下：
[0010][0011]1、将橄榄苦苷(化合物1)溶于甲醇，并加入1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液pH值调至13，室温搅拌反应24h。反应完毕后向溶液中加入1mol/L盐酸溶液，将溶液pH值调至6，减压浓缩除去溶剂后得到化合物2的粗产物，以吡啶溶解化合物2的粗产物，并加入醋酸酐(与化合物1摩尔比为1:8～12)，室温下反应2h。反应完成后减压浓缩除去溶剂，得到的浓缩粗产物通过硅胶柱分离得到化合物3。
[0012]2、以二氯甲烷为溶剂，将化合物3与2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)和1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)按摩尔比为1:1.1～1.2:2，在室温下搅拌反应0.5h，随后加入醇类化合物(即R1H)，醇类化合物与化合物3的摩尔比1:1.1～1.3，在室温下反应4h，反应结束后以饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，得到木樨榄苷类化合物4。
[0013]上述结构式中，R2为H时，进一步将化合物4溶解于甲醇中，在0℃搅拌0.5h后加入二乙胺，化合物4与二乙胺的摩尔比为1:0.6，在室温下搅拌6h后，减压浓缩，硅胶柱层析，得到白色固体木樨榄苷类化合物5。反应方程式如下：
[0014][0015]本专利技术木樨榄苷类化合物可用于制备抗肿瘤药物，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂。
[0016]本专利技术的有益效果如下：
[0017]本专利技术以木樨榄苷
‑
11
‑
甲酯为母体，将其7位羧基引入不同的醇单元转化为酯基后制备木樨榄苷类化合物。经药理活性检测，此类化合物对A549、HGC27、HepG2、A498、RAW、THP
‑
1、Raji细胞显示出很好的毒性，可以用于制备抗肿瘤的药物。
具体实施方式
[0018]下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。
[0019]实施例1
[0020]1、将20g(0.037mol)橄榄苦苷溶于150mL甲醇，室温搅拌下加入1mol/L氢氧化钠水溶液至溶液pH值为13，室温下反应24h。反应完成后向溶液中加入1mol/L盐酸溶液，将溶液pH值调至6，减压浓缩除去溶剂后得到化合物2的粗产物，随后将化合物2的粗产物溶于60mL吡啶，并加入35mL醋酸酐(0.37mol)，室温下反应2h。反应完成后减压浓缩除去溶剂，浓缩粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1，V/V)精制得到固体化合物3(314.9g，产率70.0％)，其结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(s,1H),6.03(q,J＝7.1Hz,1H),5.69(s,1H),5.26(t,J＝10.0Hz,1H),5.12(t,J＝9.1Hz,2H),5.03(d,J＝7.9Hz,1H),4.27(d,J＝4.6Hz,1H),4.17(d,J＝12.1Hz,1H),3.99(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),3.75
–
3.71(m,4H),2.77(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),2.46(dd,J＝14.6,8.5Hz,1H),2.10(d,J＝1.6Hz,3H),2.03(d,J＝5.2Hz,9H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z理论值C
25
H
33
O
15
[M+H]+
573.1814，实测值573.1816。
[0021]2、将110mg(0.175mmol)化合物3溶解于5mL二氯甲烷中，加入60mg(0.180mmol)TATU和53mg(0.350mmol)DBU，在室温下搅拌0.5h后，加入15mg(0.210mmol)2
‑
甲基烯丙醇，室温下反应4h后，用15mL饱和氯化铵水溶液萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，得到白色固体化合物4
‑
1(92mg，产率77％)。
[0022]上述步骤2中，用等摩尔香叶醇、橙花醇、金合欢醇、肉桂醇、胡椒醇、香草醇、1
‑
苯氧基
‑2‑
丙醇、孕烯醇酮、薯蓣皂苷元、植物醇、油醇、四氢香叶醇、硬脂醇，依次得到化合物4
‑
2～4
‑
14。
[0023]3、将80mg(0.129mmol)化合物4
‑
1溶解于3mL甲醇中，在0℃搅拌0.5h后加入56mg(0.772mmol)二乙胺，在室温下搅拌6h后，加入5mL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.木樨榄苷类化合物，其特征在于所述化合物的结构式如下所示：其中，R1选自2
‑
甲基烯丙基、肉桂醇基、胡椒醇基、香草醇基、1
‑
苯氧基
‑2‑
丙醇基、孕烯醇酮基、薯蓣皂苷元基、植物醇基、油醇基、C
5n
H
8n+1
O、C
m
H
2m+1
O中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张衍鑫，刘庆超，冯少杰，付宝毅，宋晓萍，许莹，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：