一种苏沃雷生中间体及其对映体杂质的检测方法技术

本发明专利技术属于药物分析和质量控制技术领域，涉及一种苏沃雷生中间体及其对映体杂质的检测方法。更具体地涉及一种通过高效液相色谱(HPLC)检测苏沃雷生中间体(即(R)

【技术实现步骤摘要】
一种苏沃雷生中间体及其对映体杂质的检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析和质量控制
，具体涉及一种通过高效液相色谱(HPLC)检测苏沃雷生中间体(即(R)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮)及其对映体杂质(即(S)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮)的方法。

技术介绍

[0002]苏沃雷生(Suvorexant)是由美国FDA于2014年批准上市的一种治疗睡眠困难的新药，其原研厂家为默沙东制药。苏沃雷生是一种食欲素受体拮抗剂，可影响食欲素通路的信号传导；食欲素是一种小分子神经多肽，与睡眠
‑
觉醒周期的调控有关。苏沃雷生临床上可用于治疗慢性失眠。
[0003]苏沃雷生的化学名称为5
‑
氯
‑2‑
[(5R)
‑5‑
甲基
‑4‑
[5
‑
甲基
‑2‑
(2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)苯甲酰基]‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基]‑
1,3
‑
苯并恶唑，分子式为C
23
H
23
ClN6O2，其结构式如下：
[0004][0005]苏沃雷生合成路线如图1所示。由图1的合成路线可见，IN4是合成苏沃雷生API的关键中间体。IN4的化学名称为(R)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮。IN4的化学结构式如下：
[0006][0007]为确保苏沃雷生API或者原料药的产品质量，在药品研发和药品注册工作中，要求严格控制IN4在苏沃雷生API或原料药中的含量。IN4含有一定数量的对映异构体，该对映异构体的化学名为(S)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮(在本文中称为苏沃雷生中间体对映体杂质或对映体杂质或对映体杂质B或杂质B，这些术语在本文中互换使用)。杂质B作为IN4的对映异构体，对IN4的质量有着关键性影响。
[0008]苏沃雷生合成工艺路线显示，杂质B与IN4参与后续反应，IN4将通过多步反应，最终形成苏沃雷生API；而杂质B也同步与其他反应物发生化学反应，从而衍生出一系列类杂质B结构的物质，产生更多的杂质；如果对IN4中的杂质B不加以限度控制，最终会致使苏沃雷生API异构体超过限度要求，导致苏沃雷生API质量不合格，甚至影响苏沃雷生原料药的注册申报。
[0009]因此，亟需找到一种能够准确测定杂质B的质量控制方法，以便在IN4中就提前控
制杂质B的含量和限度，从而较好地控制苏沃雷生API或原料药的产品质量。
[0010]杂质B的基本信息见下表：
[0011][0012]经查阅文献，目前尚未发现有关苏沃雷生中间体IN4及其对映异构体杂质B的检测方法的技术报道，也没有公开资料阐述IN4及其杂质B对苏沃雷生API或原料药质量品质的重要影响。本专利技术旨在提供一种苏沃雷生杂质B的高效液相色谱分析方法，可有效控制苏沃雷生IN4的质量，进而有效控制苏沃雷生API或原料药的质量，同时，对苏沃雷生API或原料药合成工艺的研究也具有一定的指导意义。

技术实现思路

[0013]为有效控制苏沃雷生的质量品质，在一个方面，本专利技术提供了一种通过HPLC检测苏沃雷生中间体及其对映体杂质的方法，所述HPLC的色谱条件为：
[0014]固定相：多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，硅胶表面涂敷有纤维素
‑
三(4
‑
甲基苯甲酸酯)；
[0015]流动相：正己烷、乙醇和二乙胺的混合溶液，其中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为95％～60％:5％～40％:0.01％～0.2％；
[0016]洗脱程序：等度洗脱5～60min；
[0017]其中所述苏沃雷生中间体为(R)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮，其对映体杂质为(S)
‑4‑
苯唑
‑7‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮卓
‑
2,5
‑
二酮(在本文中称为苏沃雷生中间体对映体杂质或对映体杂质或对映体杂质B或杂质B，这些术语在本文中互换使用)。
[0018]进一步地，流动相中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为90％～70％:10％～30％:0.01％～0.2％。
[0019]更进一步地，流动相中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为70％:30％:0.1％。
[0020]进一步地，洗脱程序为等度洗脱18～60min。进一步地，洗脱程序为等度洗脱5～30min。更进一步地，洗脱程序为等度洗脱18～30min。更优选地，洗脱程序为等度洗脱18min。
[0021]进一步地，所述HPLC的检测波长为190～450nm的全波长扫描，优选为220nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；进样量为20μl。
[0022]进一步地，所述方法还包括制备供试品溶液，其包括取供试品加稀释剂溶解。更进一步地，所述供试品包括待检苏沃雷生中间体。
[0023]进一步地，供试品溶液中待检苏沃雷生中间体与稀释剂的质量体积比为1.0～4.0mg:1ml，优选2.0mg:1ml。
[0024]进一步地，所述方法还包括制备系统适用性溶液，其包括分别取苏沃雷生中间体及其对映体杂质对照品，加稀释剂溶解、混合。
[0025]进一步地，系统适用性溶液中苏沃雷生中间体的浓度为1.0～4.0mg/ml，对映体杂质对照品的浓度为300～800μg/ml。优选地，系统适用性溶液中苏沃雷生中间体的浓度为
1.5mg/ml，对映体杂质对照品的浓度为500μg/ml。
[0026]进一步地，所述稀释剂包括乙醇。
[0027]进一步地，所述方法还包括比较供试品溶液与系统适用性溶液的色谱图，如果所述供试品溶液的色谱图中呈现与系统适用性溶液的色谱图中对映体杂质B色谱峰保留时间相对应的色谱峰，则表明供试品中含有对映体杂质B。
[0028]进一步地，所述方法还包括通过如下公式计算所述对映体杂质的含量：
[0029]Xi％＝Ai/A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通过HPLC检测苏沃雷生中间体及其对映体杂质的方法，其特征在于，所述HPLC的色谱条件为：固定相：多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，硅胶表面涂敷有纤维素
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三(4
‑
甲基苯甲酸酯)；流动相：正己烷、乙醇和二乙胺的混合溶液，其中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为95％～60％:5％～40％:0.01％～0.2％；洗脱程序：等度洗脱5～60min；其中所述苏沃雷生中间体为(R)
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苯唑
‑7‑
甲基
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1,4
‑
二氮卓
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2,5
‑
二酮，其对映体杂质为(S)
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苯唑
‑7‑
甲基
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1,4
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二氮卓
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2,5
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二酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为90％～70％:10％～30％:0.01％～0.2％。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流动相中正己烷、乙醇和二乙胺的体积比为70％:30％:0.1％。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗脱程序为等度洗脱18～30min；所述HPLC的检测波长为220nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；进样量为20μl。5.一种通过HPLC检测苏沃雷生中间体中对映体杂质的存在的方法，其特征在于，包括以下步骤：a、供试品溶液的制备：取待检苏沃雷生中间体，加稀释剂溶解，得供试品溶液；b、系统适用性溶液的制备：分别取苏沃雷生中间体及其对映体杂质对照品，加稀释剂溶解，混合，得系统适用性溶液；所述苏沃雷生中间体为(R)
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苯唑
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甲基
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1,4
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二氮卓
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2,5
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二酮；所述对映体杂质为(S)
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苯唑
‑7‑
甲基
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1,4
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二氮卓
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2,5
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二酮；c、采用如下色谱条件分别对供试品、系统适用性溶液进行检测：固定相：多糖衍生物正相涂敷型手性色谱柱，硅胶表面涂敷有纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春燕，陈朝荣，曹婷，
申请(专利权)人：四川美域高生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：