一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质，其具有式(1)所示结构，本发明专利技术还提供了所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法和用途。本发明专利技术提供了新的甲磺酸达比加群酯的原料杂质的详细信息和制备方法，工艺过程简便，制备得到了可作为杂质对照品使用的高纯度产品，进而可用于建立该杂质的定性及定量分析、检测、纯化等方法，对甲磺酸达比加群酯及其原料的质量控制、生产工艺优化、安全性研究等方面都具有十分重要的意义，方面都具有十分重要的意义，方面都具有十分重要的意义，

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]甲磺酸达比加群酯(CAS号为：872728
‑
81
‑
9)，其结构式如下：
[0003][0004]甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发的抗凝血药物，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa，是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。甲磺酸达比加群酯不但具有有效的、可预测的且一致的抗凝作用以及良好的卒中预防作用，而且具有出血风险低、无需常规检测等优点，因此被视为全球抗凝血药物领域中里程碑式的进步。
[0005]甲磺酸达比加群酯的起始原料DA，化学名为N
‑
[3
‑
氨基
‑4‑
(甲基氨基)苯甲酰基]‑
N
‑2‑
吡啶
‑
β
‑
丙氨酸乙酯，CAS号为212322
‑
56
‑
0，其结构式如下：
[0006][0007]DA是合成甲磺酸达比加群酯的关键原料，在DA的合成过程中会产生相关杂质，有些残留在DA中的杂质会参与后期甲磺酸达比加群酯的合成过程，形成新的杂质，最终影响甲磺酸达比加群酯的质量，因此对起始原料DA中的杂质研究把控也是提高甲磺酸达比加群酯产品质量的重要一环。

技术实现思路

[0008]为进一步研究甲磺酸达比加群酯及其原料的产品质量和安全性，本专利技术的一个目的是提供一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法。
[0010]本专利技术的还一个目的是提供所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的用途。
[0011]本专利技术提供的甲磺酸达比加群酯的原料杂质(下文简称为杂质R)，具有式(1)所示
结构，
[0012][0013]现有技术中已经公开了甲磺酸达比加群酯的原料DA的合成路线(例如文献J.Med.Chem.2002,45,1757
‑
1766，在此以引用的方式将此文献并入本专利技术)，具体如下：
[0014][0015]本专利技术人在对上述合成路线进行研究时发现，合成的DA中含有一种新杂质，即式(1)所示结构的杂质R。结合DA的合成路线进行机理分析，杂质R产生的可能机理如下：
[0016]1)作为主产物的N
‑2‑
吡啶基
‑
丙氨酸乙酯在制备的过程中，可能会生成如下副产物；
[0017][0018]2)该副产物也能参与后续DA制备过程中的衍生反应，最终形成杂质R。
[0019][0020]本专利技术人还发现，如果不对杂质R进行含量控制，该杂质会随着原料DA参与甲磺酸达比加群酯的整个合成过程(例如，中国专利CN 1972919A说明书第8/15页公开的原研药合成过程，在此以引用的方式将此中国专利并入本专利技术)，反应过程如下：
[0021][0022]由此可见，杂质R在制备达比加群酯的工艺条件下，会与相应的反应物料发生反应，最终形成氨基吡啶杂质V(CAS号为：1637238
‑
96
‑
0)，该杂质V在现有技术中(例如，WO 2014178017A1)已有报道。
[0023]更加复杂的是，氨基吡啶杂质V在达比加群酯的精制过程中也较难除去，当DA中杂质R含量较高时，会导致氨基吡啶杂质V在甲磺酸达比加群酯产品中占比显著增加，继而可能超过杂质质控阈值、影响药品质量并降低药效，因此杂质R含量需要严格控制。由此也可看出，杂质R的研究对于提高甲磺酸达比加群酯的质量具有十分重要的意义。
[0024]本专利技术还提供了所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法，其包括以下步骤：
[0025][0026]S1：以式(2)所示结构的硝基物为起始原料，经过水解反应得到化合物A；
[0027]S2：所述化合物A与2
‑
氨基吡啶进行缩合反应得到化合物B；以及
[0028]S3：所述化合物B经过还原反应得到所述原料杂质。
[0029]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应在碱的存在下进行，其中，使用的碱可以为用于水解反应的常见种类。在一些更优选的实施方式中，所述碱可以选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，可以为固体形式或溶液形式。在另一些更优选的实施方式中，所述碱的用量与所述硝基物的用量的摩尔比可以为1.1～1.5:1，包括但不限于1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1的摩尔比或任意组合的摩尔比区间。
[0030]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应的反应温度可以为25～60℃，包括但不限于25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃的温度值或任意组合的温度值区间。在一些更优选的实施方式中，所述水解反应的反应温度可以为25～35℃。
[0031]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应的反应时间可以为2～4h。
[0032]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应以甲醇或乙醇的水溶液为反应介质，其中，所述甲醇或乙醇与水的体积比可以为1～5:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1、4:1、5:1的体积比或任意组合的体积比区间。在一些更优选的实施方式中，所述甲醇或乙醇与水的体积比可以为2:1。
[0033]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应在缩合剂的存在下进行。在一些更优选的实施方式中，所述缩合剂可以选自N,N
′‑
羰基二咪唑(CDI)，或可以选自1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑的混合物。在另一些更优选的实施方式中，所述缩合剂的用量与所述化合物A的用量的摩尔比可以为1.2～3:1，包括但不限于1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、3:1的摩尔比或任意组合的摩尔比区间。
[0034]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述2
‑
氨基吡啶的用量与所述化合物A的用量的摩尔比可以为1～2:1。
[0035]在根据本专利技术的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应的反应温度可以为20～60℃，包括但不限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃的温度值或任意组合的温度值区间。在一些更优选的实施方式中，所述缩合反应的反应温度可以为45～60℃。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质，其特征在于，具有式(1)所示结构，2.权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以式(2)所示结构的硝基物为起始原料，经过水解反应得到化合物A；S2：所述化合物A与2
‑
氨基吡啶进行缩合反应得到化合物B；以及S3：所述化合物B经过还原反应得到所述原料杂质。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水解反应在碱的存在下进行；优选地，所述碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；更优选地，所述碱的用量与所述硝基物的用量的摩尔比为1.1～1.5:1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水解反应的反应温度为25～60℃，优选为25～35℃；和/或所述水解反应的反应时间为2～4h；和/或所述水解反应以甲醇或乙醇的水溶液为反应介质，其中，所述甲醇或乙醇与水的体积比为1～5:1。5.根据权利要求2
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述缩合反应在缩合剂的存在下进行；优选地，所述缩合剂选自N,N'
‑
羰基二咪唑或1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑的混合物；更优选地，所述缩合剂的用量与所述化合物A的用量的摩尔比为1.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：何敏焕，石岳崚，黄光东，董玉龙，徐定洪，陶敏杰，赵富录，孙杨，
申请(专利权)人：上海海翔医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：