具有P2X4受体拮抗活性的N-苯乙酰胺用于治疗某些眼部疾病的用途制造技术

P2X4拮抗剂用于治疗干眼综合征的用途，更特别地，通式(I)的取代的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】32:3058
‑
3066)。文献中使用动物模型的许多条证据表明P2X4受体参与伤害感受和疼痛。缺乏P2X4受体的小鼠在面对多种炎症攻击(例如完全弗氏佐剂(CFA)、角叉菜胶或福尔马林)时不会产生疼痛超敏反应(Ulmann et al.,2010,EMBO Journal 29:2290
‑
2300)。此外，缺乏P2X4R的小鼠在外周神经损伤后不会发生机械性触诱发痛，表明P2X4在神经性疼痛病症中的作用非常显著(Tsuda et al.,2009,Mol Pain 5:28；Ulmann et al.,2008,J Neurocsci 28:11263
‑
11268)。Moehring等人(Elife.2018Jan 16；7“Keratinocytes mediate innocuous and noxious touch via ATP
‑
P2X4 signaling”)报道了识别P2X4信号传导为基线哺乳动物触觉的关键组成部分的实验。这些实验为发生在皮肤疼痛和瘙痒疾病中的功能失调信号传导的后续研究奠定了至关重要的基础。
[0005]EP2597088A1记载了P2X4受体拮抗剂和式(III)的二氮杂卓(diazepine)衍生物或其药理学上可接受的盐。所述文献还公开了式(I)、(II)、(III)所代表的P2X4受体拮抗剂二氮杂卓衍生物或其药理学上可接受的盐(具有P2X4受体拮抗作用)作为有效的预防或治疗伤害性、炎性和神经性疼痛的试剂的用途。更详细地，EP2597088A1记载了P2X4受体拮抗剂作为各种癌症、糖尿病性神经炎、病毒性疾病如疱疹和骨关节炎引起的疼痛的预防剂或治疗剂是有效的。根据EP2597088A1的预防剂或治疗剂还可以与其他药剂结合使用，例如阿片类镇痛剂(例如吗啡、芬太尼)、钠通道抑制剂(例如奴佛卡因(novocaine)、利多卡因(novocaine))或NSAID(例如阿司匹林、布洛芬)。用于由癌症引起的疼痛的P2X4受体拮抗剂也可以与制癌剂(carcinostatic)例如化学疗法结合使用。其他P2X4受体拮抗剂及其用途公开于WO2013105608、WO2015005467和WO2015005468、WO2016198374、WO2017191000、WO2018/104305、WO2018/104307中。
[0006]“Discovery and characterization of novel,potent and selective P2X4 receptor antagonists for the treatment of pain”在2014年神经科学学会年会(Society for Neuroscience AnnualMeeting 2014)上发表(Carrie A Bowen et al.；poster N.241.1)。所述海报记载了识别跨物种抑制P2X4的新型、强效和选择性小分子拮抗剂的方法，以及如何在神经性和炎性疼痛的实验模型中评价所选化合物。特别是记载了基于人类、大鼠、小鼠P2X4R FLIPR的筛选方法、人类P2X4R电生理学测定、合适的小鼠神经病变模型和小鼠炎症模型。
[0007]现有技术中没有关于以下的文献：P2X4拮抗剂用于治疗用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的用途，特别是如本文所述和定义的通式(I)的取代的N
‑
苯乙酰胺在制造用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的药物组合物中的用途，所述拮抗剂作为单独的药剂或与其他活性成分结合。
[0008]因此，通常的抑制剂，特别是本文公开的那些抑制剂代表了治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的有价值的治疗选择，所述抑制剂作为单一药物或与其他药物结合。

技术实现思路

[0009]根据主要方面，本专利技术涵盖用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的抑制P2X4的化合物。
[0010]根据第一方面，本专利技术涵盖用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物和盐，以及它们的混合物：
[0011][0012]其中A为CH或N
[0013]R
1a
、R
1b
和R
1c
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，
[0014]R2为(C1‑
C3)
‑
烷基；
[0015]R3表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，
[0016]R
4a
和R
4b
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。
[0017]在第二方面，本专利技术涵盖用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的通式(Ia)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物和盐，以及它们的混合物：
[0018][0019]其中
[0020]R
1a
、R
1b
和R
1c
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，
[0021]R2为(C1‑
C3)
‑
烷基；
[0022]R3表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，
[0023]R
4a
和R
4b
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。
[0024]在另一方面，本专利技术涵盖用于治疗或预防干眼综合征，特别是干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛的通式(Ib)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其为P2X4抑制剂，用于治疗或预防干眼综合征、干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛。2.通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或它们的混合物：其中A为CH或NR
1a
、R
1b
和R
1c
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，R2为(C1‑
C3)
‑
烷基；R3表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，R
4a
和R
4b
彼此独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，用于治疗或预防干眼综合征、干眼、眼部神经性疼痛、眼部外伤和术后眼部疼痛。3.根据权利要求2所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R
1a
和R
1b
彼此独立地表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；和R
1c
为氢原子。4.根据权利要求2所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R
1a
在苯环的4位并表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；和R
1c
为氢原子。5.根据权利要求2所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R
1a
在苯环的4位并表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
在苯环的3位并表示氢原子、卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；和R
1c
为氢原子。6.根据权利要求2所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R
1a
表示卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；R
1b
和R
1c
为氢原子。7.根据前述权利要求2至6中任一项所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R2表示甲基。8.根据前述权利要求2至7中任一项所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R3表示氯、氟、氰基或氢原子。9.根据前述权利要求2至8中任一项所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；和R
4b
为氢原
子；或R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基；和R
4b
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基。10.根据前述权利要求2至9中任一项所定义的化合物，其根据权利要求1使用，其中：R3表示氯、氟、氰基，R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，在苯基的3或6位；和R
4b
为氢原子；或R3表示氯、氟、氰基，R
4a
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，在苯基的6位；和R
4b
为卤素原子、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
卤代烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基，在苯基的4位。11.根据权利要求1使用的以下式的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或它们的混合物：N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(二氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰胺N
‑
[4
‑
氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氰基苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙
酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
苯乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[4
‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[3
‑
氟
‑2‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氰基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑
4,6
‑
二氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(4
‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氯
‑6‑
甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
硝基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(甲磺酰基)苯基]乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(甲磺酰基)苯基]乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,3
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙酰胺N
‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
{2
‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
氟苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
氯苯基)乙酰氨基]吡啶
‑2‑
基}
‑
N
‑
[3
‑
(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺
N
‑
{4

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：约翰斯，
类型：发明
国别省市：