AAK1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提出了AAK1抑制剂及其用途，具体地，其为式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途以及其在制备药物中的用途以及其在制备药物中的用途

【技术实现步骤摘要】
AAK1抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体的，本专利技术涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)的化合物、其制备方法、组合物以及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]接头蛋白相关激酶1(AP2 associated kinase 1,AAK1)，又称AP
‑
2相关激酶1，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于Ark1/Prk1家族成员。AAK1的前体mRNA可产生不同的剪接变体，表达960个氨基酸的长型AAK1和863个氨基酸的短型AAK1，其中长型AAK1在脑和心脏组织中高表达。AKK1的C端包含网格蛋白结合结构域(CBD1和CBD2)，可与网格蛋白相互作用，刺激AAK1的激酶活性(Henderson et al.,Mol Biol Cell,2007)。AAK1可通过与AP
‑
2接头蛋白复合体结合，调控网格蛋白介导的内吞过程。网格蛋白介导的内吞，是将细胞表面的蛋白转移到内体或溶酶体进行再循环或降解的主要途径(Traub,Nat Rev Mol Cell Biol,2009)。AP
‑
2复合体是网格蛋白的衔接因子，由四种蛋白质组成，包括α亚基、β2亚基、μ2亚基和σ2亚基。其中μ2亚基，又称AP2M1，定位于AP
‑
2复合体的核心部分，介导被转运体(cargo)与网格蛋白包被小窝的相互作用。AP2M1的C端与被转运体胞质端基于酪氨酸的内吞分选基序结合，帮助被转运体募集到网格蛋白包被小窝(Royle et al.,J Biol Chem,2002)。而AAK1可磷酸化AP2M1的苏氨酸156，诱导其构象产生变化，促进AP2M1与基序的结合，从而增强内吞作用(Jackson et al.,J Cell Biol,2003)。
[0003]研究表明，AAK1基因敲除的小鼠，在福尔马林模型的II期时相中对持续性疼痛的反应显著降低，显著减轻SNL(脊神经结扎)引起的机械痛觉超敏。AAK1小分子抑制剂LP
‑
935509，可显著减轻福尔马林小鼠模型的II期时相中的疼痛反应、小鼠SNL引起的机械痛觉超敏、小鼠CCI(坐骨神经结扎)模型和链脲霉素诱导小鼠糖尿病神经病变模型中的疼痛反应(Kostich et al.,J Pharmacol Exp Ther,2016)。这些研究结果表明，抑制AAK1的活性可能对疼痛具有潜在的治疗作用。
[0004]一项meta分析的结果显示，AAK1基因在家族性帕金森病例的全基因组关联研究(GWAS)中被鉴定为可能的帕金森病易感基因(Latourelle et al.,BMC Med Genet,2009)。这些研究进展表明，抑制AAK1的活性可能对精神分裂症(schizophrenia)、认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson's disease)、双相情感障碍(bipolardisorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer
’
sdisease)等疾病具有潜在疗效。
[0005]病毒进入细胞有内吞和膜融合等多种方式，大多数病毒以内吞作为主要的进入方式，其中由网格蛋白介导的为主要内吞途径。水疱性口炎病毒(VSV)，流感病毒(IAV)，刚果出血热病毒(CCHFV)等都是通过网格蛋白依赖的途径进入细胞。研究发现，多种病毒的感染过程都依赖AAK1，如水疱性口炎病毒(VSV)，狂犬病毒(RABV)，丙型肝炎病毒(HCV)等(Luo et al.,Life(Basel),2020；Wang et al.,Viruses,2019；Neveu et al.,J Virol,2015)。这些结果显示，抑制AAK1的活性可能对病毒感染相关疾病有潜在的疗效。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在提出一种AAK1受体拮抗剂，可用于制备治疗阿尔茨海默症、双相情感障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症的药物。
[0007]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0008][0009]其中，
[0010]环A选自
[0011]R1选自
‑
H、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
12
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
12
取代的C3‑
C6环烷基、卤素或所述的被R
12
取代的C1‑
C6烷基或被R
12
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
12
取代可以是一个或多个取代，所述的R
12
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
[0012]R
11
选自未取代或被R
111
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
111
取代的
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、未取代或被R
111
取代的4
‑
8元杂环烷基、或
‑
NR
x
R
y
；所述的被R
111
取代的C1‑
C6烷基或被R
111
取代的4
‑
8元杂环烷基中，所述的R
111
取代可以是一个或多个取代，所述的R
111
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
[0013]R
x
和R
y
各自独立地为被1
‑
5个相同或不同的R
z
取代的C1‑
C6烷基或R
x
和R
y
连同其所连接的N形成含N杂环基，所述R
z
各自独立地选自
‑
H、卤素、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或C3‑
C6环烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
[0014]R2选自
‑
H、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
21
取代的C1‑
C6烷基；所述的被R
21
取代的C1‑
C6烷基中，所述的R
21
取代可以是一个或多个取代，所述的R
21
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，环A选自R1选自
‑
H、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
12
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
12
取代的C3‑
C6环烷基、卤素或所述的被R
12
取代的C1‑
C6烷基或被R
12
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
12
取代可以是一个或多个取代，所述的R
12
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R
11
选自未取代或被R
111
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
111
取代的
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、未取代或被R
111
取代的4
‑
8元杂环烷基、或
‑
NR
x
R
y
；所述的被R
111
取代的C1‑
C6烷基或被R
111
取代的4
‑
8元杂环烷基中，所述的R
111
取代可以是一个或多个取代，所述的R
111
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R
x
和R
y
各自独立地为被1
‑
5个相同或不同的R
z
取代的C1‑
C6烷基或R
x
和R
y
连同其所连接的N形成含N杂环基，所述R
z
各自独立地选自
‑
H、卤素、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或C3‑
C6环烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R2选自
‑
H、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
21
取代的C1‑
C6烷基；所述的被R
21
取代的C1‑
C6烷基中，所述的R
21
取代可以是一个或多个取代，所述的R
21
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；环B选自环B选自
其中“*”表示与连接且“**”表示与环A连接；R3和R4各自独立地选自
‑
H、
‑
SF5、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
31
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
31
取代的C3‑
C6环烷基、卤素或所述的被R
31
取代的C1‑
C6烷基或被R
31
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
31
取代可以是一个或多个取代，所述的R
31
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R
32
选自
‑
H、未取代或被R
321
取代的C1‑
C6烷基、或、未取代或被R
321
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
321
取代的C1‑
C6烷基或被R
31
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
321
取代可以是一个或多个取代，所述的R
321
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R5选自
‑
H、氰基、被1
‑
5个相同或不同的卤素取代的C1‑
C6烷基、被1
‑
5个相同或不同的卤素取代的C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烷基或C1‑
C6烷基；R6选自羟基、氨基、氰基、未取代或被R
61
取代的C1‑
C6烷基、卤素或未取代或被R
61
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
61
取代的C1‑
C6烷基或被R
61
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
61
取代可以是一个或多个取代，所述的R
61
各自独立地选自下列取代基：羟基、氨基、氰基、卤素、被1
‑
6个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基、被1
‑
6个相同或不同卤素取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基或
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：3.根据权利要求1所述的化合物，其为式III所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:其中，当环A和环B相同时，R1和R3不同。4.根据权利要求1所述的化合物，其为式IV所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
5.根据权利要求1所述的化合物，其为式V所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:其中，环C为未取代或被R
61
取代的C3‑
C6环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其为式VI所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:其中，X1、X2、X3、X4分别独立地为C或N；且X1和X2不同，当X1为N时，X3为N，当X2为N时，X4为N。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其特征在于，环B选自8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其特征在于，R2为
‑
H；和/或，R1为
‑
H；和/或，当R1为未取代或被R
12
取代的C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R1为被R
12
取代的C1‑
C6烷基时，所述R
12
为卤素；和/或，当R
12
为卤素时，所述卤素为F或Cl；和/或，当R1为被R
12
取代的C1‑
C6烷基时，所述R
12
取代为1个、2个或3个；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，臧杨，贾一民，刘礼飞，李杨，张博，程智逵，赵心，杨辉，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：