固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途制造技术

本申请提供了一种固体形式的，特别是结晶形式的式(A)所示化合物、具体晶型及其用途。式(A)所示化合物具有优良的周期蛋白依赖性激酶9体外抑制活性、优良的肿瘤细胞体外抑制活性、优良的体内抗肿瘤活性及更好的安全性，且本申请所得的式(A)所示化合物的结晶形式具有结晶度好、引湿性低、稳定性好的特点，具有良好的成药潜力。药潜力。药潜力。

【技术实现步骤摘要】
固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2021年6月9日提交的中国专利申请202110644313.0号的优先权，通过引用的方式将该申请的全部内容整体并入本文，用于所有目的。


[0003]本申请涉及一种固体形式的作为周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂的化合物，及其在制备治疗CDK9相关病症药物中的应用。

技术介绍

[0004]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期和转录中起关键作用。截至目前，已知约有20余种人类CDK亚型以及约30种细胞周期伴侣蛋白，这些CDKs可以被细胞周期蛋白所激活，发挥着不同的生物学功能，CDK按照功能可分为两种，一种控制细胞周期，一种调节细胞转录。例如，CDK1、2、3、4和6直接干预细胞周期；CDK5不调节细胞周期，但在有丝分裂后神经元复杂迁移中起到关键作用；CDK7间接充当这些CDK的激活剂；CDK9仅在细胞转录中起作用，而不参与细胞周期的调节。
[0005]CDK9是转录CDKs亚家族的重要成员，该家族是一组激酶，其功能是控制真核RNA聚合酶II(Pol II)合成和加工mRNA的主要步骤。CDK9存在于所有的哺乳动物细胞内。体内CDK9的激活取决于其与对应的细胞周期蛋白(Cyclin T/K)的结合，形成异源二聚体，即正性转录延长因子b(P
‑
TEFb)。当负性转录延长因子(NELFs)参与细胞转录的负性调节时，转录被抑制，P
‑
TEFb被招募到负性转录延长因子抑制转录延长的体系中，催化RNA聚合酶II的碳末端结构域(CTD)磷酸化，同时催化NELFs的SPT5亚基和NELF的RD亚基磷酸化，致使负性转录延长因子从转录复合物上脱离，从而使转录得以继续。
[0006]肿瘤通常是由于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(CDKI)表达缺失或者细胞周期蛋白的过量表达使细胞不受调控而过度增殖所导致的。鉴于上述调控机制，使用CDK9抑制剂，将能够阻止P
‑
TEFb对RNA聚合酶II的碳末端结构域磷酸化，进一步阻碍NEFL的离去，加强负抑制作用，引起转录停止，使得细胞内mRNA及半衰期短的蛋白的水平快速下降，从而可以引起肿瘤细胞的凋亡。CDK9已成为开发有效癌症治疗的潜在蛋白靶标，近来已有制药公司对CDK9抑制剂用于癌症的治疗开展了研究，例如，阿斯利康的AZD4573和拜尔公司的BAY
‑
1251152，均处于临床I期试验阶段。
[0007]尽管目前已公开了一些CDK9抑制剂小分子(例如，WO2009047359、WO2014076091等)，但尚未有药物获批上市，仍有必要开发兼具良好药效、良好安全性、及良好成药潜力的新化合物，使临床上更多患者受益。

技术实现思路

[0008]一方面，本申请提供了固体形式的式(A)所示化合物，
[0009][0010]另一方面，本申请提供了结晶形式的式(A)所示化合物。
[0011]本申请的一些方案中，上述结晶形式，其特征在于，所述结晶形式为无溶剂且无水结晶形式或水合物结晶形式，优选为无溶剂且无水结晶形式。
[0012]另一方面，本申请提供了式(A)所示化合物的晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
。
[0013]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
。
[0014]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
。
[0015]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，26.1
±
0.2
°
。
[0016]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，26.1
±
0.2
°
。
[0017]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，26.1
±
0.2
°
，26.6
±
0.2
°
。
[0018]本申请的一些方案中，上述晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.3
±
0.2
°
，13.3
±
0.2
°
，19本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.固体形式的式(A)所示化合物，2.结晶形式的式(A)所示化合物。3.根据权利要求2所述的结晶形式的式(A)所示化合物，其特征在于，所述结晶形式为无溶剂且无水结晶形式或水合物结晶形式，优选为无溶剂且无水结晶形式。4.式(A)所示化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
；或者，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
；或者，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
；或者，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.3
±
0.2
°
，19.4
±
0.2
°
，20.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，26.1
±
0.2
°
；或者，其具有基本上如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。5.根据权利要求4所述的晶型I，其差示扫描量热曲线在204.33
±
5℃处有吸热峰；或者，其具有基本上如图2所示的DSC图谱。6.根据权利要求4所述的晶型I，其热重分析曲线在室温至180℃
±
5℃之间有0.565％
±
0.2％的失重；或者，其具有基本上如图2所示的TGA图谱。7.式(A)所示化合物的晶型V，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.3
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
；或者，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.3
±
0.2
°
，16.2
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，21.0
±
0.2
°
，22.8
±
0.2
°
；或者，其X
‑
射线粉末衍射图谱在下...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志怀，赵亮亮，赵杰，郝红茹，道硕，曹泽峰，何影，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：