一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法，该检测方法为高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相柱；流动相由流动相A和流动相B组成，流动相A为三氟乙酸体积浓度0.08～0.12％的三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈；洗脱方式为梯度洗脱。本发明专利技术检测方法能有效分离瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质，专属性强、灵敏度高、准确度好，为中间体的质量追踪和质量控制提供了简单、快速、可靠的方法。可靠的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析领域，涉及一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙是阿斯利康公司开发的新一代他汀类血脂调节药，属于选择性3
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羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A(HMG
‑
CoA)还原酶抑制剂，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。HMG
‑
CoA还原酶抑制剂是转变3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀钙的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀钙增加了肝低密度脂蛋白(LDL)细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了极低密度脂蛋白(VLDL)的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
[0003]瑞舒伐他汀中间体[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰胺基)
‑5‑
嘧啶基]三苯基溴化膦(CAS：885477
‑
83
‑
8)是合成瑞舒伐他汀的重要中间体(在下文中将其简称为“瑞舒伐他汀中间体T”)，其结构式如式(I)所示：
[0004][0005]瑞舒伐他汀中间体T的合成路线如下：
[0006][0007]该合成路线中，产物瑞舒伐他汀中间体T中会含有多种有关物质，包括未反应的原料、过程中间体等等。
[0008]现行《美国药典》与《欧洲药典》收载有瑞舒伐他汀钙原料药的质量标准，但没有记载中间体的检测方法。目前相关文献也未见有对瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质的检测方法的具体报道。
[0009]因此，目前缺少一种能够检测瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质的检测方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种可以检测瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质的方法，该方法可以分离以及准确定量瑞舒伐他汀中间体T及其各有关物质。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供了一种采用高效液相色谱法检测瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质的检测方法，其中
[0012]所述瑞舒伐他汀中间体T的化学名为[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰胺基)
‑5‑
嘧啶基]三苯基溴化膦，CAS：885477
‑
83
‑
8，具有式(I)的结构式：
[0013][0014]所述有关物质选自杂质A、杂质B和/或杂质C；
[0015]所述杂质A的化学名为5
‑
(羟基甲基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶，CAS：147118
‑
36
‑
3，具有式(II)的结构式：
[0016][0017]所述杂质B的化学名为三苯基膦，CAS：603
‑
35
‑
0，具有式(III)的结构式：
[0018][0019]所述杂质C的化学名为5
‑
(溴甲基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶，CAS：799842
‑
07
‑
2，具有式(IV)的结构式：
[0020][0021]取空白溶液、系统适用性溶液和供试品溶液进行高效液相色谱检测，检测条件如下：
[0022]色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相柱；
[0023]流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为三氟乙酸体积浓度0.08～0.12％的三氟乙酸水溶液，所述流动相B为乙腈；
[0024]洗脱方式为梯度洗脱；
[0025]其中，所述空白溶液为乙腈；
[0026]所述系统适用性溶液为含有瑞舒伐他汀中间体T以及杂质A对照品、杂质B对照品和杂质C对照品的乙腈溶液；
[0027]所述供试品溶液为待测样品的乙腈溶液，待测样品含有所述瑞舒伐他汀中间体T和/或所述有关物质。
[0028]在一些实施方案中，上述方法中，所述系统适用性溶液可以通过将瑞舒伐他汀中间体T对照品以及杂质A对照品、杂质B对照品和杂质C对照品溶于乙腈制成。
[0029]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，待测样品中瑞舒伐他汀中间体T的含量可以为90.0％以上，例如瑞舒伐他汀中间体T的含量为90.0％、91.0％、92.0％、93.0％、94.0％、95.0％、96.0％、97.0％、98.0％、99.0％或100.0％或所列数值中的任意两者之间的含量，进一步地，瑞舒伐他汀中间体T的含量可以为99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或所列数值中的任意两者之间的含量。
[0030]本专利技术中，所述梯度洗脱是指本领域中通过不断调整流动相的体积配比以使样品中的所有组分得到有效分离和检测而进行的梯度洗脱。
[0031]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，所述梯度洗脱中，初始梯度为流动相B占流动相的体积百分数由30％～40％变化至100％，第二梯度为流动相B占流动相的体积百分数为100％，第三梯度为流动相B占流动相的体积百分数由100％变化至30％～40％，最终梯度为流动相B占流动相的体积百分数为30％～40％；优选地，初始梯度为流动相B占流动相的体积百分数为35％变化至100％，第二梯度为流动相B占流动相的体积百分数为100％，第三梯度为流动相B占流动相的体积百分数由100％变化至35％，最终梯度为流动相B占流动相的体积百分数为35％。
[0032]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，所述初始梯度的洗脱时间为8～13min，优选为10min；所述第二梯度的洗脱时间为7～10min，优选为8min；所述第三梯度的洗脱时间为1～3min，优选为1min；所述最终梯度的洗脱时间为4～8min，优选为6min。
[0033]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，所述三氟乙酸水溶液中三氟乙酸的
体积浓度为0.1％。
[0034]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，所述色谱柱的填料颗粒度为3～5μm，色谱柱的长度为75～150mm，色谱柱的直径为2～5mm。
[0035]在一些实施方案中，上述任一所述的方法中，所述色谱柱可以来自市售品牌，例如Agilent Eclips本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀中间体T及其有关物质的检测方法，其特征在于，所述瑞舒伐他汀中间体T具有式(I)的结构式：所述有关物质选自杂质A、杂质B和/或杂质C；所述杂质A具有式(II)的结构式：所述杂质B具有式(III)的结构式：所述杂质C具有式(IV)的结构式：所述检测方法采用高效液相色谱法，包括如下步骤：取空白溶液、系统适用性溶液和供试品溶液进行高效液相色谱检测，检测条件如下：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相柱；流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为三氟乙酸体积浓度0.08～0.12％的
三氟乙酸水溶液，所述流动相B为乙腈；洗脱方式为梯度洗脱；其中，所述空白溶液为乙腈；所述系统适用性溶液为含有瑞舒伐他汀中间体T对照品以及杂质A对照品、杂质B对照品和杂质C对照品的乙腈溶液；所述供试品溶液为待测样品的乙腈溶液，待测样品含有所述瑞舒伐他汀中间体T和/或所述有关物质。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱中，初始梯度为流动相B占流动相的体积百分数由30％～40％变化至100％，第二梯度为流动相B占流动相的体积百分数为100％，第三梯度为流动相B占流动相的体积百分数由100％变化至30％～40％，最终梯度为流动相B占流动相的体积百分数为30％～40％。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述初始梯度的洗脱时间为8～13min；所述第二梯度的洗脱时间为7～10min；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周敏，赵富录，肖佳玲，
申请(专利权)人：上海海翔医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：