一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用，其通式如下式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体，本发明专利技术还公开了所述杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体在制备具有免疫检查点抑制剂、具有PD

【技术实现步骤摘要】
一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种化合物及其制法和应用，具体涉及一种治疗PD
‑
1/PD
‑
L1及VISTA信号通路相关疾病的杂环类化合物及其制备方法和在疾病治疗中的应用。

技术介绍

[0002]免疫检查点（immune checkpoint）是调控免疫系统反应强度的一系列功能蛋白的统称。正常生理条件下，免疫系统通过免疫检查点等手段，调控免疫细胞的反应强度，防止免疫细胞的过度活化，避免对正常体细胞的杀伤。是维持人体内稳态的重要手段。
[0003]已有多个抑制性免疫检查点被发现，包括PD
‑
1/PD
‑
L1、VISTA、CTLA
‑
4和TIM3等。PD
‑
L1是一种Ⅰ型跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞中高表达，在与其受体蛋白PD
‑
1结合后，可以抑制T细胞的增殖与活化，降低T细胞清除肿瘤细胞的能力，已经被证明是一种与癌症高度相关的信号通路。激活该通路可以导致肿瘤细胞的免疫逃逸，而针对PD
‑
1/PD
‑
L1通路开发的抑制性单克隆抗体可以起到很好的治疗作用，全球已有超过10个PD
‑
1/PD
‑
L1单克隆抗体抑制剂上市，主要用于相关癌症的治疗。但是目前小分子抑制剂的开发还处于临床研究早期阶段。
[0004]VISTA是另一种抑制性免疫检查点，与PD
‑
1具有一定的结构相似性，在临床前研究中，同样被发现具有免疫抑制功能，激活VISTA通路同样可以导致肿瘤细胞的免疫逃逸。并且与PD
‑
1/PD
‑
L1的功能并不完全一致，两者互为代偿通路。
[0005]现在已有一定数量的PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂，但是机制明确并能同时作用PD
‑
L1及VISTA的小分子抑制剂仍未有报道。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：PD
‑
1/PD
‑
L1与VISTA通路互为代偿通路，二者的抑制剂联用可以产生更好的疗效，同时靶向这两条通路的小分子抑制剂理论上会产生更优的治疗活性。本专利技术公布了一系列杂环化合物，具有明确的作用机制，可以同时阻断PD
‑
1/PD
‑
L1和VISTA信号通路，可作为免疫检查点抑制剂用于肿瘤等疾病的免疫治疗。本专利技术还提供了该系列化合物的制备方法和其在制备药物中的用途。
[0007]技术方案：本专利技术所述的通式如下式（I）所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体：；其中，环A选自苯环、芳环或杂芳环；X1选自C、N、O、S；X2、X3、X4选自C或N；R1选自H、C1‑
C4烷基或环烷基、X取代的C1‑
C4烷基或环烷基；所述X选自F、Cl、Br、I、
羟基、羧基、氨基、酰胺基；R2选自：H或C1
‑
C4烷基；R3选自以下任意一种：；t是0、1、2、3或4；R5选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R6选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R7选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R8选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R9选自：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧羰基或苄基；或者，R2和R3与它们所连接的N原子一起形成一个环，选自以下任意一种：；s是0、1或2；p是1、2或3；Q选自：S、O、
‑
NH、
‑
NCH3、
‑
NCH(CH3)2；R
10
选自：氢、羟基、酰胺基、羧基或羟基取代的C1‑
C4烷基；R
11
选自：氢、羟基、羧基、酰胺基、羟基取代的C1‑
C4烷基或
‑
CHO；R
12
选自：C1‑
C4烷氧羰基、卤素、C1‑
C6烷基、羧基、酰胺基、羟基、羟基取代的C1‑
C4烷基、
‑
NR
a
R
b
或苯氧基羰基，其中，苯氧基羰基的苯基任选被卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
CF3、
‑
CF2CF3、
‑
OCF3、
‑
OCF2CF3、
‑
SO2NH2、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)NH2或
‑
NHC(O)NH2取代，R
a
和R
b
各自独立地选
自：H、羧基、C1‑
C4烷氧羰基或C1‑
C4烷基羰基；所述W选自：H、卤素、
‑
CN、C1‑
C4烷基、X取代的C1‑
C4烷基或环烷基；所述X选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、酰胺基；优选的，所述W选自
‑
CN、甲基或卤素。
[0008]每个R4独立的选自：H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CF3、
‑
CF2CF3、
‑
OCF3或
‑
OCF2CF3、
‑
R
C
、
‑
OR
C
、
‑
SR
C
、
‑
S(O)R
C
、
‑
S(O)2R
C
、
‑
C(O)R
C
、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
C
、
‑
OC(O)R
C
、
‑
NHR
C
、
‑
N(R
C
)2、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
C
、
‑
C(O)N(R
C
)2、
‑
NH(CO)R
C
、
‑
NRc(CO)R
C
、
‑
NH(CO)OR
C
、
‑
NR
C
(CO)OR
C
、
‑
NH(CO)NH2、
‑
NH(CO)NHR
C
、
‑
NH(CO)N(R
C
)2、
‑
NR
C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式如下式（I）所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体：（I）其中，环A选自苯环、芳环或杂芳环；X1选自C、N、O、S；X2、X3、X4选自C或N；R1选自H、C1‑
C4烷基或环烷基、X取代的C1‑
C4烷基或环烷基；所述X选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、酰胺基；R2选自：H或C1‑
C4烷基；R3选自以下任意一种：；t是0、1、2、3或4；R5选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R6选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R7选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R8选自：H、C1‑
C4烷基或苄基；R9选自：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧羰基或苄基；或者，R2和R3与它们所连接的N原子一起形成一个环，选自以下任意一种：
；s是0、1或2；p是1、2或3；Q选自：S、O、
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NH、
‑
NCH3、
‑
NCH(CH3)2；R
10
选自：氢、羟基、酰胺基、羧基或羟基取代的C1‑
C4烷基；R
11
选自：氢、羟基、羧基、酰胺基、羟基取代的C1‑
C4烷基或
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CHO；R
12
选自：C1‑
C4烷氧羰基、卤素、C1‑
C6烷基、羧基、酰胺基、羟基、羟基取代的C1‑
C4烷基、
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NR
a
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b
或苯氧基羰基，其中，苯氧基羰基的苯基任选被卤素、
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NO2、
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OCF3、
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OCF2CF3、
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NHC(O)NH2取代，R
a
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b
各自独立地选自：H、羧基、C1‑
C4烷氧羰基或C1‑
C4烷基羰基；所述W选自：H、卤素、
‑
CN、C1‑
C4烷基、X取代的C1‑
C4烷基或环烷基；所述X选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、酰胺基；每个R4独立的选自：H、卤素、
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CN、
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NO2、
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OH、
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OCF2CF3、
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、
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C
、
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、
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，肖易倍，孙程亮，邓洪斌，郝海平，张煜，程瑶，王格非，王丽萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：