一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法，包括以下步骤：Step1、嘧啶环合成：以化合物1的Boc胺基丙二酸二乙酯为起始物料，与化合物5硫脲反应制备化合物2；Step2、巯基烷基化：使用所述化合物2在碱性条件下与化合物61

【技术实现步骤摘要】
一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂,主要用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件。
[0003]化合物4是合成替格瑞洛的关键中间体，文献报道的路线如下：化合物7在盐酸溶液中脱去乙酰基保护，得到化合物8，化合物8在氯代试剂(如三氯氧磷)作用下得到化合物4。
[0004][0005]上述制备路线中存在以下问题：
[0006]1、第一步要先脱去乙酰基保护，得到盐酸盐，产生大量废液；
[0007]2、第二步反应温度太高，反应时间长，甚至使用封管反应，封管反应体系内压力很大，危险系数比较高。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供了一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法，克服现有技术的不足，该制备方法操作简便，易于生产，产物的纯度高，收率高；使用的三氯氧磷可回收套用，节约了成本，减少了废液。
[0009]本专利技术通过以下技术方案实施：
[0010]一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0011][0012]Step1、嘧啶环合成：以化合物1的Boc胺基丙二酸二乙酯为起始物料，与化合物5硫脲反应制备化合物2；
[0013]Step2、巯基烷基化：使用所述化合物2在碱性条件下与化合物61
‑
溴丙烷反应，制备化合物3；
[0014]Step3、脱保护和氯代反应：使用所述化合物3在氯代试剂作用下脱胺基保护，并对羟基进行氯代反应制备化合物4。
[0015]进一步地，嘧啶环合成：
[0016][0017]进一步地，Step1中反应溶剂为甲醇，甲醇用量与原料化合物1的比例为5
‑
15mL/g，优选6
‑
10mL/g。
[0018]进一步地，Step1中化合物5硫脲摩尔当量为1.0
‑
1.5，优选1.2。
[0019]进一步地，Step1中还滴加30％甲醇钠溶液，甲醇钠溶液当量为1.0
‑
1.8，优选1.3。
[0020]进一步地，Step1嘧啶环合成具体操作步骤如下：
[0021]反应瓶中加入化合物1，加入甲醇，搅拌溶解，加入化合物5硫脲，加热到回流，滴加备好的30％甲醇钠溶液，回流反应，待反应完全，降温到0
‑
5℃，过滤，冷甲醇洗涤。所得固体加入水，搅拌溶解，缓慢滴浓盐酸，直到pH达到2
‑
3，降温至0
‑
5℃，过滤，冷甲醇洗涤，真空干燥得到即得化合物2。
[0022]进一步地，巯基烷基化：
[0023][0024]进一步地，Step2中反应溶剂为甲醇
‑
水混合溶液，甲醇用量与原料化合物2的比例为3
‑
6mL/g，优选4
‑
5mL/g，水用量与原料化合物2的比例为3
‑
6mL/g，优选4
‑
5mL/g，甲醇
‑
水比例优选1：1。
[0025]进一步地，Step2中化合物61
‑
溴丙烷摩尔当量为1.0
‑
1.5，优选1.2
‑
1.3。
[0026]进一步地，Step2中还加入氢氧化钠，氢氧化钠摩尔当量为1.3
‑
2.5，优选1.5
‑
2.0。
[0027]进一步地，Step2中反应温度为20
‑
60℃，优选35
‑
50℃。
[0028]进一步地，Step2巯基烷基化具体操作步骤如下：
[0029]向反应瓶中加入化合物2，加入甲醇
‑
水混合溶液，加入氢氧化钠固体，升温到40℃搅拌溶解，滴加化合物61
‑
溴丙烷，搅拌直到反应完毕，降到室温，加入水，用盐酸调至pH＝3
‑
4，析出固体，降温至0
‑
5℃，过滤，冷甲醇洗涤，真空干燥得到即得化合物3。
[0030]进一步地，脱保护和氯代反应：
[0031][0032]进一步地，Step3中氯代试剂选用三氯氧磷，三氯氧磷用量与原料化合物3的比例为(4
‑
10)：1，优选(6
‑
8)：1。
[0033]进一步地，Step3中还使用催化剂，催化剂选用四乙基氯化铵，其用量与原料化合物3的摩尔当量为0.1
‑
0.5，优选0.3。
[0034]进一步地，Step3脱保护和氯代反应具体操作步骤如下：
[0035]向反应瓶中加入化合物3，三氯氧磷，四乙基氯化铵，升温至回流，直到反应完毕，降至室温，旋蒸多余的三氯氧磷得到残留物。向反应瓶中的残留物料中加入异丙醇，加热到40
‑
60℃搅拌溶解，降温到20
‑
30℃，滴加浓盐酸，直到体系pH＝1
‑
2，析出固体，滴完后降温20
‑
30℃，搅拌0.5
‑
1h，过滤，异丙醇淋洗得到固体。过滤所得的固体中加入水，加热到40
‑
60℃搅拌溶解，降温到0
‑
10℃，滴加5％氢氧化钠水溶液，直到体系pH＝10
‑
11，析出固体，搅拌2h，过滤，水淋洗，真空干燥得到即得化合物4。
[0036]本专利技术的有益效果：本专利技术用化合物1为起始物料，与硫脲关环成嘧啶得到化合物2，再发生巯基的烷基化得到化合物3，最后脱保护和氯代反应得到化合物4。相比文献报道，路线更短，第三步直接脱保护和氯代，省去了脱保护步骤，原子经济性更好，避免了大量废水废液的产生，适用于生产替格瑞洛中间体。第三步反应中采用四乙基氯化铵为催化剂，加快反应的进行，体系中不用加入碱，促进反应的转化，操作简便，易于生产，产物的纯度高，收率高。第三步蒸馏出来的三氯氧磷可回收套用，节约了成本，减少了废液。
附图说明
[0037]附图用来提供对本专利技术的进一步解释，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：
[0038]图1为本专利技术实施例1制备的化合物2的1H
‑
NMR核磁谱图；
[0039]图2为本专利技术实施例1制备的化合物2的高效液相色谱图；
[0040]图3为本专利技术实施例2制备的化合物3的1H
‑
NMR核磁谱图；
[0041]图4为本专利技术实施例2制备的化合物3的高效液相色谱图；
[0042]图5为本专利技术实施例3制备的化合物4的1H
‑
NMR核磁谱图；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：Step1、嘧啶环合成：以化合物1的Boc胺基丙二酸二乙酯为起始物料，与化合物5硫脲反应制备化合物2；Step2、巯基烷基化：使用所述化合物2在碱性条件下与化合物61
‑
溴丙烷反应，制备化合物3；Step3、脱保护和氯代反应：使用所述化合物3在氯代试剂作用下脱胺基保护，并对羟基进行氯代反应制备化合物4。2.根据权利要求1所述的合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，Step1中反应溶剂为甲醇，甲醇用量与原料化合物1的比例为5
‑
15mL/g，优选6
‑
10mL/g。3.根据权利要求1所述的合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，Step1中化合物5硫脲摩尔当量为1.0
‑
1.5，优选1.2。4.根据权利要求1所述的合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，Step1中还滴加30％甲醇钠溶液，甲醇钠溶液当量为1.0
‑
1.8，优选1.3。5.根据权利要求1所述的合成替格瑞洛六元环中间体的方法，其特征在于，Step2中反应溶剂为甲醇
‑
水混合溶液，甲醇用量与原料化合物2的比例为3
‑
6mL/g，优选4
‑
5mL/g，水用量与原料...

【专利技术属性】
技术研发人员：林传麒，梁龙，邵凯军，
申请(专利权)人：赣州康瑞泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：