【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TAU抗体
[0001]本专利技术涉及针对tau的关键表位的特异性结合分子，例如抗体。本专利技术的特异性结合分子可用于诊断和治疗包括阿尔茨海默病在内的tau病。
[0002]与tau相关的疾病统称为神经退行性tau病。阿尔茨海默病(AD)是这组神经退行性疾病的一部分。诸如阿尔茨海默病(AD)等痴呆症的特征通常是受影响患者大脑中蛋白质结构的细胞内和/或细胞外沉积物(β
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淀粉样斑块和由tau组成的神经原纤维缠结(NFT))的进行性积累，例如。tau聚集病变的出现在很大程度上与病理性神经原纤维变性和脑萎缩以及认知障碍相关。在AD中，tau蛋白自组装形成成对螺旋丝(PHF)和直丝，构成神经元内的神经原纤维缠结和大脑中的营养不良性神经突。蛋白质错误折叠形成淀粉样原纤维是许多不同疾病的标志，这些疾病统称为淀粉样变性病，其中每一种疾病都以特定的前体蛋白为特征。
[0003]对AD和其他蛋白质构象障碍的病因的长期研究并未在诊断或治疗方面得到所希望的重大进展。进展有限的原因之一被认为是缺乏针对tau关键表位的高亲和力特异性结合分子。本专利技术人通过创建本文公开的特异性结合分子解决了这个缺点。所公开的特异性结合分子源自从用全长tau蛋白和来自PHF核心的截短tau片段免疫的绵羊中分离的抗体。使用绵羊作为特异性结合分子的来源被认为有助于本专利技术的特异性结合分子的高亲和力。
技术实现思路
[0004]根据第一方面，本专利技术提供了一种特异性结合分子，其与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力大于抗体mAb423
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合分子，其与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力大于抗体mAb423与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力。2.根据权利要求1所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子的表位在SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7内。3.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：i.与SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；ii.SEQ ID NO：9(XXXXXXXKXXFXXR，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或iii.SEQ ID NO：8的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：10(N/S N A V G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：11(G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：12(G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T ID Y)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：13(S G S S S N V G/
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G G/R N S/D V G/A)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：14(D/N/G T N/T S R P S)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：15(V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)、SEQ ID NO：19(GCSSDGKCYHNSALKS)或SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)、SEQ ID NO：22(GFYSIYGYDYSGTIDY)或SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)或SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)、SEQ ID NO：27(NTNSRPS)或SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)、SEQ ID NO：30(VTGDSSTHDDL)或SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。6.根据权利要求1至5中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列。7.根据权利要求1至6中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约500pM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中i.与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约50pM至约150pM，和/或ii.与SEQ ID NO：5结合的K
D
为约300pM至约400pM。8.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：i.与SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；ii.SEQ ID NO：34(XXXKXXXHXXXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或iii.SEQ ID NO：33的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。9.根据权利要求1、2或8中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：35(S/T N/Y S/A/Y V G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：36(G/S/N I/V D/Y T/SD/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：37(S/T Y/V/A R/N A/T/G/SD/
‑
G/
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L/Y/F/
‑
A/
‑
Y/H G/P Y/D V Q/Y A/Y ID/EY/R/K)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：38(S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G)或SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：40(A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：41(G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/
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T/
‑
P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。10.根据权利要求1、2、8或9中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：17(SNAVG)、SEQ ID NO：44(SYYVG)或SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：47(SVDSDGYTYYNPALKS)、SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：49(GIDSDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：50(SVDSDGDTYYNPALKS)、SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)或SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：56(SVNGHPDVYYIDR)、SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：59(SANGHPDVYYIDK)、SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：61(SYRTDGLAYGYVQAIEY)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO：64(SGSYISSSRVG)、SEQ ID NO：65(SGSDLGSSRVG)、SEQ ID NO：66(SGSYIGSSAVG)、SEQ ID NO：67(SGRFIGISSVG)、SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)或SEQ ID NO：69(SGSYVSRSRVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)、SEQ ID NO：71(DSSSRPS)或SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)、SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO：75(GVFGDRNYI)、SEQ ID NO：76(GIFGDRNYI)、SEQ ID NO：77(GSTAPTPHTGV)、SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)、SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)或SEQ ID NO：80(GIYGDRNYI)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。11.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列。12.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合
分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。13.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。14.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。15.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。16.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。17.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。18.根据权利要求1、2或8至17中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约500pM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中i.与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约100pM至约200pM，和/或ii.与SEQ ID NO：5结合的K
D
为约400pM至约500pM。19.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。20.根据权利要求1、2或19中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：83(S Y S V Y)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：84(I M Y A S G R V D Y N P A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：85(G I E N/D)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：86(R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：87(Y A T Y L Y/H T)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：88(L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。21.根据权利要求1、2、19或20中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)或SEQ ID NO：90(GIED)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)、SEQ ID NO：92(RTNESVGNYLS)、SEQ ID NO：93(RTSQNIDNGLA)或SEQ ID NO：94(RTSQSVGSYLS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)或SEQ ID NO：96(YATRLHT)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)、SEQ ID NO：98(LQYDSTPLT)、SEQ ID NO：99(LQYESTPLA)或SEQ ID NO：100(LQYGTTPLA)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。22.根据权利要求1、2或19至21中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中i.与SEQ ID NO：1结合的K
D
小于约25nM，和/或ii.与SEQ ID NO：5结合的K
D
小于约25nM。23.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。24.根据权利要求1、2或23中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：121(S/N D/Y S/G/A V/L A/G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：122(A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：123(G I/G I/V A/G G/S V D V)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：125(S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：126(G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：127(A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S
‑
/G/M/V
‑
/I F/V/I)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。25.根据权利要求1、2、23或24中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合
分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)、SEQ ID NO：129(NYGVG)或SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)、SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)或SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GILAGVDV)、SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)、SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)和SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)、SEQ ID NO：140(GAASRAS)、SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)、SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)、SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)或SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。26.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列。27.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：140(GAASRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)中列出的序列。28.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个
CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：129(NYGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列。29.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)中列出的序列。30.根据权利要求1、2或23至29中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约1nM至约10nM。31.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。32.根据权利要求1、2或31中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：150(D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：151(C R D G G V S/T Y G Y D I/SD Y)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：152(S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：153(G A/V T S/N/E R/L A S)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：154(A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。33.根据权利要求1、2、31或32中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR
包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)、SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)、SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)、SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)或SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)、SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)、SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)或SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)、SEQ ID NO：168(GVTERAS)、SEQ ID NO：169(GATNLAS)或SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)、SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)、SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)或SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。34.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)中列出的序列。35.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：168(GVTERAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)中列出的序列。36.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列。37.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列。38.根据权利要求1、2或31至37中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约1nM至约20nM。39.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。40.根据权利要求1、2或39中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：176(D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：177(C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：178(S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：179(G A/T T S/T R A S)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：180(A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。41.根据权利要求1、2、39或40中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)或SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)或SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)或SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。42.根据权利要求1、2或39至41中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)中列出的序列。43.根据权利要求1、2或39至41中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列。44.根据权利要求1、2或39至43中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约250nM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约50nM至约150nM。45.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ ID NO：191(GKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
46.根据权利要求1、2或45中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基146至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：192(S N A V I/G)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：193(L ID V/ID G D A/T A Y D/N P A L K/E S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：194(D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S ID Y)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：195(S G SD/S
‑
/S
‑
/N
‑
/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：196(D N/A D/T N/T R P/A S)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：197(G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。47.根据权利要求1、2、45或46中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)或SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)或SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)或SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)或SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)或SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：(i)与其具有至少85％的同一性，和/或(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。48.根据权利要求1、2或45至47中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)中列出的序列。49.根据权利要求1、2或45至47中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及VLCDR3包含SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列。50.根据权利要求1、2或45至49中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约50nM的K
D
与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的K
D
为约10nM至约20nM。51.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：i.与SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；ii.SEQ ID NO：222(XXXXXXXXXXXXE，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或iii.SEQ ID NO：221的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。52.根据权利要求1、2或51中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：VHCDR1包含SEQ ID NO：223(D/S R/W G V A)中列出的序列；VHCDR2包含SEQ ID NO：224(T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)中列出的序列；VHCDR3包含SEQ ID NO：225(G Y L S G D/I/V R/H Y A)中列出的序列；VLCDR1包含SEQ ID NO：226(S G S R/SSD/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)中列出的序列；VLCDR2包含SEQ ID NO：227(D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)中列出的序列；VLCDR3包含SEQ ID NO：228(AN/S ID S/T S/G R/N S/N H/L L/I)中列出的序列；或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨...
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