合成超长链多不饱和脂肪酸的视网膜生物利用度制造技术

在视网膜和其它一些组织中独特发现的罕见的非膳食超长链多不饱和脂肪酸(VLC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成超长链多不饱和脂肪酸的视网膜生物利用度
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月15日提交的美国申请第63/039,331号的权益，所述美国申请的内容特此通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]超长链多不饱和脂肪酸(VLC
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PUFA)是一类特殊的非膳食脂肪酸(C≥24)，其无法在脊椎动物中从头合成，并且在正常膳食中很少食用。它们具有独特的杂交结构，其近端更具典型饱和脂肪酸的特性，并且其远端更具普通PUFA(如二十二碳六烯酸(DHA))的特性。据信，这些性质增强了膜的流动性，并有助于维持感光器外段的高度弯曲的膜盘，这使得VLC
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PUFA特别受关注和重要。VLC
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PUFA通过被称为ELOVL4的酶的作用，在视网膜中由特定的前体(如二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(AA))合成。ELOVL4的遗传缺陷导致显性斯塔加特氏病(Stargardt disease)(STGD3)(Bernstein等人(2001)《眼科研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.》42:3331
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6；Zhang等人(2001)《自然
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遗传学(Nat.Genet.)》27:89
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93)，一种早发性黄斑营养不良症，其类似于更常见的疾病，干性年龄相关性黄斑变性(dAMD)。最近观察到，供体视网膜用dAMD穿孔(Gorusupudi等人(2016)《脂质研究杂志(J.Lipid.Res.)》57:499
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508)并且糖尿病视网膜病变(DR)(Gorusupudi等人(2018)《分子营养与食品研究(Mol.Nutr.Food Res.)》63:e1801058)具有较低水平的VLC
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PUFA和相关的ELOVL4功能障碍(Kady等人(2018)《糖尿病(Diabetes)》67:769
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781)。
[0004]临床研究还表明，补充VLC
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PUFA可能是针对STGD3(Hubbard等人(2006)《眼科档案(Arch,Ophthalmol.)》124:257
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63；Choi等人(2018)《眼科遗传学(Ophthalmic Genet.)》39:307
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313)、黄斑营养不良(Gorusupudi等人(2016)《脂质研究杂志》57:499
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508)和糖尿病视网膜病(Gorusupudi等人(2018)《分子营养与食品研究》63:e1801058)的潜在治疗方法，但一个主要的限制因素是缺乏纯VLC
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PUFA的可用性，这阻碍了实验动物和临床研究。因此，仍然需要VLC
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PUFA、含有VLC
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PUFA的组合物，以及制备和使用所述VLC
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PUFA和组合物的方法。

技术实现思路

[0005]根据本专利技术的目的，如本文所体现和广泛描述的，本专利技术在一方面涉及多不饱和脂肪酸和含有多不饱和脂肪酸的组合物，用于预防和治疗眼部病症，例如Stargardt
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3(STGD3)疾病、黄斑营养不良、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变，以及用于补充女性受试者的膳食，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕，如本文进一步描述，或正在哺乳。本专利技术还涉及制备脂肪酸(如例如多不饱和脂肪酸)的方法。
[0006]因此，公开了组合物，其包括：(a)脂质体；(b)维生素E；和(c)链长为至少24个碳原子的多不饱和脂肪酸，或其药学上可接受的盐。
[0007]还公开了用于治疗有需要的受试者的眼部病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的组合物。
[0008]还公开了用于补充女性受试者膳食的方法，所述方法包括向所述女性受试者施用有效量的所公开的组合物，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。
[0009]还公开了试剂盒，所述试剂盒包括所公开的组合物，以及以下中的一者或多者：(a)已知用于治疗眼部病症的药剂；(b)已知用于补充女性受试者膳食的药剂，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；(c)用于施用与治疗眼部病症或补充女性受试者膳食有关的组合物的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；以及(d)用于治疗眼部病症或补充女性受试者膳食的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。
[0010]还公开了用于制备链长为至少18个碳原子的脂肪酸的方法，所述方法包括在不存在重金属的情况下，使(a)具有受保护醇和至少两个碳原子的直链的活化的烷基卤化物与(b)具有至少16个碳原子的醛偶联，从而提供所述脂肪酸。在另外的方面，所述脂肪酸是多不饱和脂肪酸，并且所述醛具有四至八个顺式碳
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碳双键。
[0011]还公开了通过所公开的方法产生的脂肪酸。在另外的方面，所述脂肪酸是具有四至八个顺式碳
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碳双键的多不饱和脂肪酸。
[0012]还公开了包括通过所公开的方法产生的多不饱和脂肪酸和脂质体的组合物。
[0013]还公开了用于治疗有需要的受试者的眼部病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的通过所公开的方法产生的多不饱和脂肪酸。
[0014]还公开了用于补充女性受试者膳食的方法，所述方法包括向所述女性受试者施用有效量的通过所公开的方法产生的多不饱和脂肪酸，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。
[0015]还公开了试剂盒，所述试剂盒包括通过所公开的方法产生的多不饱和脂肪酸，以及以下中的一者或多者：(a)已知用于治疗眼部病症的药剂；(b)已知用于补充女性受试者膳食的药剂，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；(c)用于施用与治疗眼部病症或补充女性受试者膳食有关的组合物的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；以及(d)用于治疗眼部病症或补充女性受试者膳食的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。
[0016]尽管可以以特定的法定类别，如系统法定类别来描述和要求保护本专利技术的方面，但是这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本专利技术的每个方面。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
[0017]并入本说明书中并且构成本说明书一部分的附图展示了若干方面，并且与描述一起用于解释本专利技术的原理。
[0018]图1示出了说明VLC<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括：(a)脂质体；(b)维生素E；以及(c)链长为至少24个碳原子的多不饱和脂肪酸，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体由Tween
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4洗涤剂、胆固醇、红花油和/或牛磺胆酸钠制备。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体是磷脂酰胆碱。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂质体是1,2
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二硬脂酰基
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sn
‑3‑
甘油磷酸胆碱(DSPC)。5.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述脂质体以约0.5wt％至约1.5wt％的量存在。6.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述脂质体以约1.0wt％的量存在。7.根据权利要求1所述的组合物，其中维生素E以每100mL脂质体约25mg至每100mL脂质体约50mg的量存在。8.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，维生素E以约0.25wt％至约0.75wt％的量存在。9.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，维生素E以约0.50wt％的量存在。10.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述多不饱和脂肪酸以约5wt％至约50wt％的量存在。11.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述多不饱和脂肪酸以约10wt％至约40wt％的量存在。12.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述多不饱和脂肪酸以约5wt％至约10wt％的量存在。13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有至少28个碳原子的链长。14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有至少30个碳原子的链长。15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有24个碳原子至36个碳原子的链长。16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有约28个碳原子至34个碳原子的链长。17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体与维生素E与所述多不饱和脂肪酸的比率为约1:0.5:40(wt％)至约1:0.5:10(wt％)。18.根据权利要求1所述的组合物，其包括链长为至少24个碳原子的多个多不饱和脂肪酸。19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述多个多不饱和脂肪酸具有不同的链长。20.根据权利要求19所述的组合物，其中每个链长为24个碳原子至36个碳原子。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸是n
‑
3多不饱和脂肪酸。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述n
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3多不饱和脂肪酸选自3n3、4n3、5n3、6n3、7n3和8n3脂肪酸。23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述n
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3多不饱和脂肪酸是6n3。24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有24个碳原子至36个碳原子的链长，并且是n
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3多不饱和脂肪酸。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有32个碳原子的链长，并且是n
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3多不饱和脂肪酸。26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸是n6多不饱和脂肪酸。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述n6多不饱和脂肪酸选自3n6、4n6、5n6、6n6和7n6脂肪酸。28.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有24个碳原子至36个碳原子的链长，并且是n6多不饱和脂肪酸。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有32个碳原子的链长，并且是n6多不饱和脂肪酸。30.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸未被修饰。31.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸被氟化。32.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸被同位素标记。33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸用氘进行同位素标记。34.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用。35.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被调配用于脑室内注射。36.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被调配用于眼部施用。37.一种用于治疗有需要的受试者的眼部病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者是人。40.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断为需要治疗所述眼部病症。41.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前处于患眼部病症的风险中。42.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗所述眼部病症的受试者。43.根据权利要求37所述的方法，其中所述有效量是治疗量。44.根据权利要求37所述的方法，其中所述有效量是预防量。45.根据权利要求37所述的方法，其中所述眼部病症选自Stargardt
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3(STGD3)疾病、黄斑营养不良症、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变。46.一种用于补充女性受试者膳食的方法，所述方法包括向所述女性受试者施用有效量的根据权利要求1所述的组合物，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述女性受试者是哺乳动物。48.根据权利要求46所述的方法，其中所述女性受试者是人。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述女性受试者正在怀孕。50.根据权利要求46所述的方法，其中所述女性受试者正在哺乳。51.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括鉴定正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳的女性受试者。52.根据权利要求46所述的方法，其中所述有效量是营养有效量。53.一种试剂盒，其包括根据权利要求1所述的组合物，以及以下中的一者或多者：(a)已知用于治疗眼部病症的药剂；(b)已知用于补充女性受试者膳食的药剂，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；(c)用于施用与治疗眼部病症或补充女性受试者膳食有关的组合物的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳；以及(d)用于治疗眼部病症或补充女性受试者膳食的说明书，其中所述女性受试者正在怀孕、希望怀孕或正在哺乳。54.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述组合物和所述药剂是共调配的。55.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述组合物和所述药剂是共包装的。56.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述已知用于治疗眼部病症的药剂选自脂肪酸(例如，二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸)、抗血管生成剂、维生素C、维生素E、β
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胡萝卜素、锌和铜。57.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述眼部病症选自Stargardt
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3(STGD3)疾病、黄斑营养不良症、年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变。58.根据权利要求53所述的试剂盒，其中所述已知用于补充女性受试者膳食的药剂选自鱼油、叶酸、维生素D、维生素C、钙、硫胺素、核黄素、烟酸、维生素B12、胡芦巴、茴香、棕榈枣、左手香。59.一种用于制备链长为至少18个碳原子的脂肪酸的方法，所述方法包括在不存在重金属的情况下，使(a)具有受保护醇和至少两个碳原子的直链的活化的烷基卤化物与(b)具有至少16个碳原子的醛偶联，从而提供所述脂肪酸。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述醛具有四至八个顺式碳
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碳双键，并且其中所述脂肪酸是多不饱和脂肪酸。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸具有至少24个碳原子的链长。62.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸具有至少28个碳原子的链长。63.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸具有至少30个碳原子的链长。64.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸具有24个碳原子至36个碳原子的链长。65.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸具有约28个碳原子至34个碳原子的链长。66.根据权利要求60所述的方法，其包括链长为至少24个碳原子的多个多不饱和脂肪
酸。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述多个多不饱和脂肪酸具有不同的链长。68.根据权利要求67所述的方法，其中每个链长为24个碳原子至36个碳原子。69.根据权利要求60所述的方法，其中所述多不饱和脂肪酸是n
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：犹他大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：