【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向不动杆菌属和其它革兰氏阴性病原体的抗菌环肽
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求于2020年10月30日提交的美国临时申请第63/107,901号以及于2021年5月12日提交的美国临时申请第63/187,816号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]关于联邦政府资助研究的声明
[0004]本专利技术是在政府支持下根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权第GM122521号和第U01TW008163号以及美国国家海洋和大气管理局(US National Oceanic&Atmospheric Administration)授予的授权第NA190AR0110303号进行的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
[0005]食木船蛆(船蛆科(Teredinidae))，作为海洋双壳类软体动物的家族，与生活在其鳃内的胞内细菌有着密切的共生关系。主要以γ变形菌属船蛆杆菌(Teredinibacter)为代表的这些细菌通过固定大气氮和贡献木材降解所需的水解纤维素酶来支持其宿主(Distel等人,202；Ekborg等人,2007；Lechene等人,2007)。虽然这些微生物群落位于船蛆的鳃丝内的含菌细胞中，但它们的酶被运输到盲肠并且可以在盲肠中检测到，在盲肠中木材被消化(O'Connor等人,2014)。有趣的是，此器官已显示出几乎没有细菌栖息物，尽管消化的木质纤维素释放了营养上可获得的碳的假...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有由下式表示的结构：其中R1选自C1
‑
C24烷基、C2
‑
C24烯基；以及由下式表示的结构：其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2
‑
C5杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、C1
‑
C12烷基、C2
‑
C12烯基、C1
‑
C12卤代烷基、C1
‑
C12氰基烷基、C1
‑
C12羟烷基、C1
‑
C12卤代烷氧基、C1
‑
C12烷氧基、C1
‑
C12烷基氨基、(C1
‑
C12)(C1
‑
C12)二烷基氨基和C1
‑
C12氨基烷基；其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基；其中R
11a
和R
11b
中的每一者独立地选自氢和C1
‑
C4烷基；并且其中R
12
、R
13
和R
14
中的每一者独立地选自
‑
OH、
‑
SH和
‑
NH2，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有中性电荷。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述天然氨基酸残基选自缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述非天然氨基酸残基选自非蛋白原氨基酸残基、高氨基酸残基、经修饰的侧基氨基酸残基、α
‑
甲基氨基酸残基和D
‑
氨基酸残基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述非蛋白原氨基酸残基选自β
‑
丙氨酸、别异亮氨酸、4
‑
氨基苯甲酸、γ
‑
氨基丁酸、氨乙基
‑
半胱氨酸、2
‑
氨基异丁酸、氨基乙酰丙酸、氮杂环丁烷
‑2‑
甲酸、刀豆酸、刀豆氨酸、羧基谷氨酸、氯丙氨酸、瓜氨酸、胱氨酸、脱氢丙氨酸、二氨基庚二酸、二羟基苯甘氨酸、持久双杀霉素(enduracididine)、高半胱氨酸、高丝氨酸、4
‑
羟基苯甘氨酸、α,γ
‑
二氨基
‑
β
‑
羟基丁酸、羟基脯氨酸、尾下素、羊毛硫氨酸、β
‑
亮氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、NV
‑
5138、鸟氨酸、青霉胺、普拉克辛霉素(plakohypaphorine)、焦谷氨酸、使君子酸、肌氨酸、茶氨酸、氨甲环酸和口蘑氨酸。6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述高氨基酸残基选自高赖氨酸、高苏氨酸、高苯丙氨酸、高甲硫氨酸、高组氨酸、高色氨酸、高谷氨酰胺、高天冬氨酸、高谷氨酸、高精氨酸、
‑
高丙氨酸、高脯氨酸、高半胱氨酸、高天冬酰胺、高丝氨酸、高缬氨酸、高亮氨酸、高异亮氨酸和高酪氨酸。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述经修饰的侧基氨基酸残基为对苄氧基
‑
苯丙氨酸、对溴苯基、对氯苯基或对三氟甲基苯基。8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述α
‑
甲基氨基酸残基选自α
‑
甲基
‑
赖氨酸、α
‑
甲基
‑
苏氨酸、α
‑
甲基
‑
苯丙氨酸、α
‑
甲基
‑
甲硫氨酸、α
‑
甲基
‑
组氨酸、α
‑
甲基
‑
色氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酰胺、α
‑
甲基
‑
天冬氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸、α
‑
甲基
‑
精氨酸、α
‑
甲基
‑
丙氨酸、α
‑
甲基
‑
脯氨酸、α
‑
甲基
‑
半胱氨酸、α
‑
甲基
‑
天冬酰胺、α
‑
甲基
‑
丝氨酸、α
‑
甲基
‑
缬氨酸、α
‑
甲基
‑
亮氨酸、α
‑
甲基
‑
异亮氨酸和α
‑
甲基
‑
酪氨酸。9.根据权利要求4所述的化合物，其中所述D
‑
氨基酸残基选自D
‑
赖氨酸、D
‑
苏氨酸、D
‑
苯丙氨酸、D
‑
甲硫氨酸、D
‑
组氨酸、D
‑
色氨酸、D
‑
谷氨酰胺、D
‑
天冬氨酸、D
‑
谷氨酸、D
‑
精氨酸、D
‑
丙氨酸、D
‑
脯氨酸、D
‑
半胱氨酸、D
‑
天冬酰胺、D
‑
丝氨酸、D
‑
酪氨酸、D
‑
鸟氨酸、D
‑
羟基丁酸和D
‑
别异亮氨酸。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1
‑
C24烷基和C2
‑
C24烯基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1
‑
C18烷基和C2
‑
C18烯基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C8
‑
C18烷基和C8
‑
C18烯基。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5、R8和R
10
中的每一者独立地为天然氨基酸残基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3、R4、R5、R8和R
10
中的每一者独立地选自丝氨酸、缬氨酸、甘氨酸和丙氨酸。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R6、R7和R9中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2、R6和R9中的每一者为D
‑
氨基酸残基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2、R6和R9中的每一者独立地选自D
‑
鸟氨酸和D
‑
别异亮氨酸。19.根据权利要求16所述的化合物，其中R7为高氨基酸残基。20.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为D
‑
氨基酸残基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R2为D
‑
鸟氨酸。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为具有极性不带电侧链的天然氨基酸残基。23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3选自丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。24.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为丝氨酸。25.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R4选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R4为缬氨酸。28.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为选自以下的天然氨基酸残基：半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸和脯氨酸。29.根据权利要求28所述的化合物，其中R5为甘氨酸。30.根据权利要求28所述的化合物，其中R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R
10
中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基，条件是R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R
10
中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。31.根据权利要求28所述的化合物，其中R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R
10
中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基，条件是R3、R6、R8和R9中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。32.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为D
‑
氨基酸残基。33.根据权利要求32所述的化合物，其中R6选自D
‑
丙氨酸、D
‑
异亮氨酸、D
‑
别异亮氨酸、D
‑
亮氨酸、D
‑
甲硫氨酸、D
‑
苯丙氨酸、D
‑
色氨酸、D
‑
酪氨酸和D
‑
缬氨酸。34.根据权利要求32所述的化合物，其中R6为D
‑
别异亮氨酸。35.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为高氨基酸残基。36.根据权利要求35所述的化合物，其中R7选自高丝氨酸、高苏氨酸、高天冬酰胺和高谷氨酰胺。37.根据权利要求35所述的化合物，其中R7为高丝氨酸。38.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。39.根据权利要求38所述的化合物，其中R8选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。40.根据权利要求38所述的化合物，其中R8为丙氨酸。41.根据权利要求1所述的化合物，其中R9为D
‑
氨基酸残基。42.根据权利要求41所述的化合物，其中R9选自D
‑
丙氨酸、D
‑
异亮氨酸、D
‑
别异亮氨酸、D
‑
亮氨酸、D
‑
甲硫氨酸、D
‑
苯丙氨酸、D
‑
色氨酸、D
‑
酪氨酸和D
‑
缬氨酸。43.根据权利要求41所述的化合物，其中R9为D
‑
别异亮氨酸。44.根据权利要求1所述的化合物，其中R
10
为具有带电侧链的天然氨基酸残基。45.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10
选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。46.根据权利要求44所述的化合物，其中R
10
为具有带负电的侧链的天然氨基酸残基。47.根据权利要求46所述的化合物，其中R
10
选自天冬氨酸和谷氨酸。48.根据权利要求46所述的化合物，其中R
10
为谷氨酸。49.根据权利要求1所述的化合物，其中R
11a
为C1
‑
C4烷基，并且R
11b
为氢。50.根据权利要求49所述的化合物，其中R
11a
为甲基，并且R
11b
为氢。51.根据权利要求1所述的化合物，其中R
12
、R
13
和R
14
中的每一者为
‑
OH。52.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
53.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：54.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：55.根据权利要求54所述的化合物，其中R1选自：选自：以及56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R1选自：选自：以及58.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。59.根据权利要求58所述的药物组合物，其进一步包括抗菌剂。60.根据59所述的药物组合物，其中所述抗菌剂包括选自以下的化合物：阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、杆菌肽(bacitracin)、羧苄西林(carbenicillin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditorin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、氯霉素(chloramphenicol)、西司他丁(cilastin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林沙星(clinafloxacin)、克林霉素(clindamycin)、氯法齐明(clofazimine)、氯唑西林(cloxacillin)、粘菌素(colistin)、达巴万星(dalbavancin)、达福普丁(dalfopristin)、地美环素(demeclocycline)、双氯西林(dicloxacillin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩维霉素(enviomycin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷霉素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamicin)、亚胺培南(imipenem)、异烟肼(isoniazid)、卡那霉素(kanamycin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳头孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星
(moxifloxacin)、美罗培南(meropenem)、甲硝唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、米诺环素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、萘啶酸(nalidixic acid)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥利万星(oritavancin)、氧四环素(oxytetracycline)、盘尼西林(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板霉素(platensimycin)、多粘菌素B(polymixin B)、奎奴普丁(quinupristin)、瑞他帕林(retapamulin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、罗红霉素(roxithromycin)、司帕沙星(sparfloxacin)、大观霉素(spectinomycin)、舒巴坦(sulbactam)、磺乙酰胺(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉宁(teicoplanin)、泰利霉素(telithromycin)、特拉万星(telavancin)、替马沙星(temafloxacin)、四环素(tetracycline)、氨硫脲(thioacetazone)、硫利达嗪(thioridazine)、替卡西林(ticarcillin)、替硝唑(tinidazole)、妥布霉素(tobramycin)、特地佐利(torezolid)、妥舒沙星(tosufloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)和万古霉素(vancomycin)或其组合。61.一种试剂盒，其包括根据权利要求1所述的化合物以及选自以下的一者或多者：(a)抗菌剂；(b)用于治疗细菌感染的说明书；以及(c)用于与治疗细菌感染结合施用所述化合物的说明书。62.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述化合物和所述抗菌剂是共调配的。63.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述化合物和所述抗菌剂是共包装的。64.根据权利要求61所述的试剂盒，其进一步包括多个剂型，所述多个剂型包括一个或多个剂量，其中每个剂量包括有效量的所述化合物和所述抗菌剂。65.根据权利要求64所述的试剂盒，其中所述化合物和所述抗菌剂的每个剂量是共调配的。66.根据权利要求64所述的试剂盒，其中所述化合物和所述抗菌剂的每个剂量是共包装的。67.根据权利要求64所述的试剂盒，其中所述剂型被调配成用于口服施用、静脉内施用或其组合。68.一种治疗有需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物，所述化合物具有由下式表示的结构：
pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、肠道沙门菌(Salmonella enterica)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersina enterocolitica)和假结核耶尔森菌(Yersina pseudotuberculosis)。73.根据权利要求70所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌选自鲍氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、爱德华兹克雷伯菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、肠道沙门菌、弗氏志贺菌、嗜麦芽寡养单胞菌、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森菌。74.根据权利要求70所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌为鲍氏不动杆菌或鼠疫耶尔森菌。75.根据74所述的方法，其中所述革兰氏阴性菌对粘菌素具有抗性。76.根据权利要求68所述的方法，其中所述细菌感染是由于革兰氏阳性菌引起的。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌选自链球菌属(Streptococcus spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、肠球菌属(...
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