使用基因疗法修复心力衰竭的方法技术

本文描述了包含病毒载体的组合物。所述病毒载体可以编码t小管组织蛋白或肽，如桥接整合因子1的心脏同种型(cBIN1)。本文还公开了在有需要的受试者中治疗或预防心力衰竭的方法。所述治疗或预防方法可以包括向已经历心力衰竭或患有慢性心肌应激的受试者施用包含cBIN1的载体，以在所述受试者的心脏中修复或增强紧缩(收缩)功能或松弛(舒张)功能。缩(收缩)功能或松弛(舒张)功能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用基因疗法修复心力衰竭的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月8日提交的美国临时专利申请第63/007,229号和于2020年10月6日提交的美国临时专利申请第63/088,123号的优先权，所述美国临时专利申请各自以引用的方式整体并入本文。
[0003]联邦资助研究
[0004]本专利技术是在美国政府支持下根据美国国立卫生研究院授权号HL133286、HL094414和HL138577来进行。美国政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]本文描述了包含病毒载体的组合物。所述病毒载体可以编码t小管组织蛋白或肽，如桥接整合因子1的心脏同种型(cBIN1)。本文还公开了在有需要的受试者中治疗或预防心力衰竭的方法。所述治疗或预防方法可以包括向已经历心力衰竭或患有慢性心肌应激的受试者施用包含cBIN1的载体，以在所述受试者的心脏中修复或增强紧缩(contractile)(收缩(systolic))功能或松弛(舒张)功能。

技术介绍

[0006]心力衰竭(HF)是增长最快的心血管障碍，影响着全球超过2000万人和620万美国人[1
‑
2]。HF相关死亡率大多与由于心肌收缩和舒张功能障碍导致的心脏泵衰竭以及由于衰竭心脏的心律失常负担增加导致的心源性猝死有关。此外，在接近50％患有射血分数保留HF(HFpEF)的患者中[2]，出现了严重舒张性衰竭伴心律失常风险进一步增加，后者的临床结果甚至更差，而且还缺乏有效的药物治疗。因此，迫切需要开发可以限制和逆转心力衰竭进展的新治疗策略。
[0007]在HF发展过程中，心室肌细胞衰竭的病理生理细胞标志是异常钙瞬变与细胞内钙稳态受损[3]，这会破坏兴奋
‑
收缩(EC)耦合[4]，损害电稳定性[5]，并扰乱线粒体代谢[6]。正常的逐搏钙瞬变依赖于称为钙诱导钙释放(CICR)的一系列细胞内事件[7]，其中t小管L型钙通道(LTCC)介导的初始钙流入随后会通过兰尼碱受体(RyR)诱导来自肌浆网(SR)储库的大量钙释放。然后，在松弛过程中，主要会通过SR Ca
2+
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ATP酶(SERCA)将钙再摄取到SR以及将钙排除到细胞外空间中而从细胞质中除去积累的钙[7]。在HF中，异常t小管重塑[8
‑
10]损害LTCC
‑
RyR耦合和同步CICR[3,11]，导致收缩释放减少、EC解耦合，从而降低收缩力。另一方面，HF相关RyR渗漏[12]和异常SERCA2a功能[13]导致SR耗竭和舒张钙升高[14]，从而导致严重舒张性衰竭和电不稳定性[15]。此外，钙稳态受损会触发线粒体膜电位丧失[16]和通透性增加[17]，这会增加线粒体引发的细胞死亡[18
‑
19]和HF进展[18,20]的风险。总之，异常钙稳态对于控制正常心脏泵功能、电稳定性和新陈代谢至关重要，当受到干扰时，会导致泵衰竭、致死性心律失常和严重代谢障碍。
[0008]心脏横小管(t小管)对于启动钙瞬变和维持有效的兴奋
‑
收缩(EC)耦合至关重要。病理性t小管重塑是HF中β
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肾上腺素能刺激的结果[21
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23]。此外，t小管微结构域受损与HF
进展有关[24
‑
27]。事实上，t小管重塑可能是从肥大到衰竭的转折点[10]。正常钙瞬变[28]需要L型钙通道(LTCC)处于t小管微结构域，对心脏紧缩和松弛至关重要。促进LTCC运输[30]和聚集以进行二联体组织的t小管膜支架蛋白心脏桥接整合因子1(cBIN1)[29]还受β
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肾上腺素能受体(β
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AR)信号传导调节[31]。此外，cBIN1在HF中降低[31
‑
33]，所产生的cBIN1微结构域破坏会损害正常应激反应，从而限制收缩性并促进心律失常。保留cBIN1微结构域的治疗方法可能通过保护钙处理机制而有益于应激的心脏，从而减缓HF进展。
[0009]因此，仍然需要防止个别心室肌细胞内重塑，以便改善总体心脏重塑并且对衰竭的心脏具有治疗益处。

技术实现思路

[0010]本文所述的一个实施方式是一种在已经历心力衰竭或处于慢性应激下的受试者中修复心脏组织或改善心力衰竭症状的方法，所述方法包括在受试者中诊断心力衰竭或心肌应激；以及向所述已经历心力衰竭的受试者的心脏组织施用编码心脏桥接整合因子1(cBIN1)的转基因。在一个方面，诊断心力衰竭或心肌应激包括测量降低的cBIN1血液水平。
[0011]本文所述的另一个实施方式是一种在已经历心力衰竭的受试者的心脏中修复或增强紧缩(收缩)功能或松弛(舒张)功能的方法，所述方法包括向所述受试者的心脏组织施用编码心脏桥接整合因子1(cBIN1)的转基因，其中在所述转基因递送到心脏组织并表达之后，修复或增强了心脏的紧缩功能。在一个方面，在所述受试者被诊断患有心力衰竭之后施用所述转基因。在另一个方面，诊断心力衰竭包括测量降低的cBIN1血液水平。在另一个方面，所述方法包括将所述转基因施用至心肌。在另一个方面，所述转基因通过注射施用。在另一个方面，所述转基因包括包含编码cBIN1的转基因的载体。在另一个方面，所述转基因包含约1
×
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至约5
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个载体基因组。在另一个方面，cBIN1的表达重构了受损心肌。在另一个方面，cBIN1的表达稳定了心肌中钙处理机制的细胞内分布。在另一个方面，cBIN1的表达减少了心肌中的向心性肥大。在另一个方面，cBIN1的表达修复或增加了心肌中的t小管微折叠或微结构域。在另一个方面，cBIN1的表达修复或降低了心肌中兰尼碱受体2(RyR2)的过度磷酸化。在另一方面，cBIN1的表达修复或改善了心脏收缩力和舒张力。在另一个方面，cBIN1的表达修复或改善了心脏松弛和舒张功能。在另一个方面，cBIN1的表达预防对心肌的进一步损伤。在另一个方面，施用所述转基因至少一次。在另一个方面，所述受试者是哺乳动物。在另一个方面，所述受试者是小鼠或狗。在另一个方面，所述受试者是人。在另一个方面，所述受试者经历了射血分数降低(HFrEF)。
[0012]本文所述的另一个实施方式是一种cBIN1在药物中的用途，用于在已经历心力衰竭或患有慢性心肌应激的受试者中修复心肌组织或修复心肌损伤。
[0013]本文所述的另一个实施方式是一种cBIN1在药物中的用途，用于在已经历心力衰竭或患有慢性心肌应激的受试者的心脏中修复或增强紧缩(收缩)功能或松弛(舒张)功能。
附图说明
[0014]本专利或申请文件含有至少一个彩色绘图。专利局将应要求并且在支付必要的费用后提供本专利或专利申请公开的彩色附图副本。
[0015]图1A至图1B示出了在经受横向主动脉缩窄(TAC)的小鼠中进行心脏桥接整合因子
1(cBIN1)后处理的实验方案。图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在已经历心力衰竭或处于慢性应激下的受试者中修复心脏组织或改善心力衰竭症状的方法，所述方法包括在受试者中诊断心力衰竭或心肌应激；以及向所述已经历心力衰竭的受试者的心脏组织施用编码心脏桥接整合因子1(cBIN1)的转基因。2.根据权利要求1所述的方法，其中心力衰竭或心肌应激的诊断包括测量降低的cBIN1血液水平。3.一种在已经历心力衰竭的受试者的心脏中修复或增强紧缩(收缩)功能或松弛(舒张)功能的方法，所述方法包括向所述受试者的心脏组织施用编码心脏桥接整合因子1(cBIN1)的转基因，其中在所述转基因递送到所述心脏组织并表达之后，修复或增强了所述心脏的紧缩功能。4.根据权利要求3所述的方法，其中在所述受试者被诊断患有心力衰竭后施用所述转基因。5.根据权利要求4所述的方法，其中心力衰竭的诊断包括测量降低的cBIN1血液水平。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向心肌施用所述转基因。7.根据权利要求1所述的方法，其中通过注射施用所述转基因。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述转基因包括包含编码cBIN1的转基因的载体。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述转基因包含约1
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个载体基因组。10.根据权利要求1所述的方法，其中cBIN1的表...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪婷婷，罗宾，
申请(专利权)人：犹他大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：