具有EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗制造技术

本发明专利技术涉及具有EGFR外显子20插入和其他罕见EGFR突变的受试者的治疗。罕见EGFR突变的受试者的治疗。罕见EGFR突变的受试者的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】factor receptor(EGFR)exon 20insertion mutations in lung cancer.Science translational medicine 2013；5(216):216ra177)。外显子20中一至七个氨基酸的插入突变在EGFR中C
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螺旋末端形成促进活性激酶构象的楔形。EGFR外显子20插入驱动突变(Exon20ins)是NSCLC的一个独特且高度异质的亚组，占所有EGFR突变的4％
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12％(Yasuda H等人Sci Transl Med 2013；5(216)；Russo A等人Heterogeneous Responses to Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase Inhibitors(TKIs)in Patients with Uncommon EGFR Mutations:New Insights and Future Perspectives in this Complex Clinical Scenario.Int J Mol Sci 2019；20(6)；Riess JW等人Diverse EGFR Exon 20Insertions and Co
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Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC.Journal of Thoracic Oncology2018；13(10):1560
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8)。这些Exon20ins突变通常对批准的EGFR
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TKI不敏感，并且与不良预后相关；因此代表了一个高度未满足的医疗需求领域(Vyse S,Huang PH.Targeting EGFR exon 20insertion mutations in non
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small cell lung cancer.Signal Transduct Tar 2019；4；Oxnard GR等人Natural History and Molecular Characteristics of Lung Cancers Harboring EGFR Exon 20Insertions.Journal of Thoracic Oncology 2013；8(2):179
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84)。此外，已在NSCLC患者中报告了其他罕见EGFR激活突变，诸如S768I、L861Q和G719X。罕见EGFR突变根据外显子18
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21内的分子改变对EGFR靶向药物显示出可变的功效，这仍没有被完全理解。外显子18中的G719X(其中X可以是除G以外的氨基酸)、外显子21中的L861Q和外显子20中的S768I的取代突变是罕见突变中最常见的突变。对于该群体的治疗策略没有明确的共识(Zhang T等人Treatment of uncommon EGFR mutations in non
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small cell lung cancer:new evidence and treatment.Transl Lung Cancer Res.2019年6月；8(3):302
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316)。
[0007]最近，泊西替尼(poziotinib)和TAK
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788已在肿瘤携带EGFR Exon20ins突变的患者中进行了临床评价(Yang ZD等人A phase 2study of poziotinib in patients with EGFR or HER2 exon 20mutation
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positive non
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small cell lung cancer.J Clin Oncol 2018；36(15)；Janne PA等人Antitumor activity of TAK
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788in NSCLC with EGFR exon 20insertions.J Clin Oncol 2019；37(15))。尽管最初有希望的功效，但由于在具有EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者中的低响应率(～14％)，美国FDA拒绝了对泊西替尼的突破性疗法指定。此外，由于与EGFR野生型相比缺乏对EGFR Exon20ins的选择性，泊西替尼和TAK
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788均导致高比率的EGFR野生型相关毒性，从而限制了它们的临床效用(Vyse S,Huang PH.Targeting EGFR exon 20insertion mutations in non
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small cell lung cancer.Signal Transduct Tar 2019；4)。
[0008]因此，需要改进的治疗剂或治疗剂的组合来开发对具有Exon20ins和其他罕见突变的EGFR或c
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Met阳性癌症的更有效治疗。

技术实现思路

[0009]本公开提供了一种治疗患有对EGFR外显子20突变呈阳性的癌症的受试者的方法，其包括向患有对该EGFR外显子20突变呈阳性的癌症的受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体。
[0010]本公开提供了一种治疗患有对EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变呈阳性的癌症的受试者的方法，其包括向患有对该突变呈阳性的癌症的受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
‑
Met)抗体。
[0011]本公开还提供了一种用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
[0012]a)提供来自所述受试者的生物样品；
[0013]b)确定所述样品中EGFR外显子20突变的存在或不存在；以及
[0014]c)向被确定为具有EGFR外显子20突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。
[0015]本公开还提供了一种用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
[0016]a)提供来自所述受试者的生物样品；
[0017]b)确定所述样品中EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变的存在或不存在；以及
[0018]c)向被确定为具有所述突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体的施用。
[0019]在一个实施方案中，双特异性抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有对EGFR外显子20突变呈阳性的癌症的受试者的方法，包括向患有对所述EGFR外显子20突变呈阳性的癌症的所述受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体。2.根据权利要求1所述的方法，包括：a)提供来自所述受试者的生物样品；b)确定所述样品中EGFR外显子20突变的存在或不存在；以及c)向被确定为具有所述EGFR外显子20突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。3.一种治疗患有对EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变(其中X是除G以外的任何氨基酸)呈阳性的癌症的受试者的方法，包括向患有癌症的所述受试者施用治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体。4.根据权利要求3所述的方法，包括：a)提供来自所述受试者的生物样品；b)确定所述样品中EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变的存在或不存在；以及c)向被确定为具有S768I、L861Q和/或G719X突变的所述受试者施用所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体或提供所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体的施用。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含：特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c
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Met的第二结构域，其中所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ IDNO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；并且其中结合c
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Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)，并且特异性结合c
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Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体是IgG1同种型。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ IDNO:20的第二轻链(LC2)。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双触角聚糖结构。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述受试者对用一种或多种先前抗癌疗法进行的治疗具有复发性或抗性。11.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：