GalNAc-寡核苷酸缀合物和皂苷的治疗性组合及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含：效应分子和ASGPR的配体的缀合物，其中该ASGPR的配体包含至少一个GalNAc部分；以及单糖链或双糖链三萜苷型的皂苷。本发明专利技术还涉及一种包含该缀合物和该皂苷的药物组合物。另外，本发明专利技术涉及本发明专利技术的药物组合或药物组合物，其用作药物或用于在治疗或预防其中表达产物涉及以下基因中的任一种或多种的疾病或健康问题中使用：apoB、TTR、PCSK9、ALAS1、ATS、GO、CCS、HBV的X基因、HBV的S基因、AAT和LDH，和/或用于在治疗或预防以下中使用：癌症、感染性疾病、病毒感染、高胆固醇血症、原发性高草酸尿症、血友病A、血友病B、AAT相关性肝病、急性肝卟啉病、TTR介导的淀粉样变性、遗传性TTR淀粉样变性(hATTR)、补体介导的疾病、乙型肝炎感染、或自身免疫性疾病。此外，本发明专利技术涉及一种体外或离体方法，该方法用于将本发明专利技术的效应分子从细胞外转移到所述细胞内，优选地转移到所述细胞的胞质溶胶中。本发明专利技术还涉及一种体外或离体方法，该方法用于将本发明专利技术的缀合物从细胞外转移到所述细胞内。到所述细胞内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GalNAc
‑
寡核苷酸缀合物和皂苷的治疗性组合及其用途


[0001]本专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含：效应分子和ASGPR的配体的缀合物，其中该ASGPR的配体包含至少一个GalNAc部分；以及单糖链或双糖链三萜苷型的皂苷。本专利技术还涉及一种包含该缀合物和该皂苷的药物组合物。另外，本专利技术涉及本专利技术的药物组合或药物组合物，其用作药物或用于在治疗或预防其中表达产物涉及以下基因中的任一种或多种的疾病或健康问题中使用：apoB、TTR、PCSK9、ALAS1、AT3、GO、CC5、HBV的X基因、HBV的S基因、AAT和LDH，和/或用于在治疗或预防以下中使用：癌症、感染性疾病、病毒感染、高胆固醇血症、原发性高草酸尿症、血友病A、血友病B、AAT相关性肝病、急性肝卟啉病、TTR介导的淀粉样变性、遗传性TTR淀粉样变性(hATTR)、补体介导的疾病、乙型肝炎感染、或自身免疫性疾病。此外，本专利技术涉及一种体外或离体方法，该方法用于将本专利技术的效应分子从细胞外转移到所述细胞内，优选地转移到所述细胞的胞质溶胶中。本专利技术还涉及一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合，该药物组合包含：
‑
效应分子和脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体的缀合物，其中该ASGPR的配体包含至少一个N
‑
乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分、优选地三个或四个GalNAc部分，更优选地该ASGPR的配体包含(GalNAc)3Tris或由其组成；及
‑
皂苷，其中该皂苷是单糖链三萜苷或双糖链三萜苷，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。2.如权利要求1所述的药物组合，该药物组合呈至少两种药物组合物的形式，该至少两种药物组合物包含：
‑
第一药物组合物，该第一药物组合物包含该缀合物并且任选地包含药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂；及
‑
第二药物组合物，该第二药物组合物包含该皂苷并且任选地包含药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。3.如权利要求1所述的药物组合，该药物组合呈单个药物组合物的形式，该单个药物组合物包含：该缀合物、该皂苷和任选的药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合，其中该效应分子包含以下中的至少一个或由其组成：小分子如药物分子、毒素如蛋白质毒素、寡核苷酸如BNA、异种核酸或siRNA、酶、肽、蛋白质、或其任何组合，优选地，该效应分子是毒素、酶或寡核苷酸。5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该ASGPR的配体和该效应分子、优选地毒素或寡核苷酸，经由共价键、优选地经由至少一个接头缀合。6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该效应分子是选自以下中的任一个或多个的寡核苷酸：短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、抗发夹形微小RNA(miRNA)、单链RNA、适体RNA、双链RNA(dsRNA)、抗微小RNA(抗miRNA、抗miR)、反义寡核苷酸(ASO)、mRNA、DNA、反义DNA、锁核酸(LNA)、桥接核酸(BNA)、2
’‑
O,4
’‑
氨基乙烯桥接核酸(BNA
NC
)、基于BNA的siRNA、以及基于BNA的反义寡核苷酸(BNA
‑
AON)。7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该效应分子是选自以下中的任一种的寡核苷酸：抗miRNA、BNA
‑
AON或siRNA，如基于BNA的siRNA，该siRNA优选地选自化学修饰的siRNA、代谢稳定的siRNA、和化学修饰的代谢稳定的siRNA。8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该效应分子是能够使以下基因中的任一种沉默的寡核苷酸：HSP27、载脂蛋白B(apoB)、甲状腺素转运蛋白(TTR)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)、δ
‑
氨基乙酰丙酸合成酶1(ALAS1)、抗凝血酶3(AT3)、乙醇酸氧化酶(GO)、补体组分C5(CC5)、乙型肝炎病毒(HBV)的X基因、HBV的S基因、α
‑
1抗胰蛋白酶(AAT)和乳酸脱氢酶(LDH)，和/或是能够靶向异常miRNA的寡核苷酸。9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该效应分子是寡核苷酸，该寡核苷酸例如当存在于哺乳动物细胞内时能够靶向参与以下蛋白质中的任一种的表达的mRNA：HSP27、apoB、TTR、PCSK9、ALAS1、AT3、GO、CC5、HBV的X基因的表达产物、HBV的S基因的表达产物、AAT和LDH，或例如当存在于哺乳动物细胞内时能够拮抗或恢复miRNA功能，如抑制致癌miRNA(onco
‑
miR)或阻抑onco
‑
miR的表达。10.如权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合，其中该效应分子是毒素，该毒素包含至
少一种朊分子或由其组成，该朊分子优选地选自以下中的任一种或多种：肽、蛋白质、酶如脲酶和Cre重组酶、朊毒素、核糖体失活蛋白、选自表A5的蛋白质毒素和/或细菌毒素、植物毒素，更优选地选自以下中的任一种或多种：病毒毒素，如凋亡蛋白；细菌毒素，如志贺毒素、志贺样毒素、铜绿假单胞菌外毒素(PE)或PE的外毒素A、全长或截短的白喉毒素(DT)、霍乱毒素；真菌毒素，如α
‑
八叠球菌素；植物毒素，包括核糖体失活蛋白和2型核糖体失活蛋白的A链，如香石竹毒蛋白例如香石竹毒蛋白
‑
30或香石竹毒蛋白
‑
32、皂草毒蛋白例如皂草毒蛋白
‑
S3或皂草毒蛋白
‑
S6、三角梅核糖体失活蛋白或三角梅核糖体失活蛋白的去免疫化衍生物去三角梅核糖体失活蛋白、志贺样毒素A、商陆抗病毒蛋白、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、蒴莲根毒素、蒴莲根毒素A链、相思豆毒蛋白、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒蛋白、蒴莲根毒蛋白A链、槲寄生凝集素、槲寄生凝集素A链；或动物或人毒素，如青蛙核糖核酸酶、或来自人的颗粒酶B或血管生成蛋白，或其任何片段或衍生物；优选地，该蛋白质毒素是香石竹毒蛋白和/或皂草毒蛋白，和/或包含以下中的至少一种或由其组成：靶向核糖体的毒素、靶向延伸因子的毒素、靶向微管蛋白的毒素、靶向DNA的毒素和靶向RNA的毒素，更优选地以下中的任一种或多种：恩美、帕舒托、美登木素生物碱衍生物DM1、美登木素生物碱衍生物DM4、单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE，维多汀)、单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF，莫福汀)、卡奇霉素、N
‑
乙酰基
‑
γ
‑
卡奇霉素、吡咯并苯并二氮杂(PBD)二聚体、苯并二氮杂、CC
‑
1065类似物、多卡米星、多柔比星、紫杉醇、多西他赛、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷、多西他赛、5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
FU)、米托蒽醌、微管溶素、吲哚啉并苯并二氮杂卓、AZ13599185、念珠藻素、根瘤菌素、氨甲蝶呤、蒽环素、喜树碱类似物、SN
‑
38、DX
‑
8951f、甲磺酸依喜替康、截短形式的铜绿假单胞菌外毒素(PE38)、多卡米星衍生物、鹅膏蕈碱、α
‑
鹅膏蕈碱、剪接抑制素、泰兰斯他汀、奥佐米星、特司林、安伯他汀269和索星、或其衍生物。11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该皂苷包含选自由以下组成的组的苷元核心结构：2α
‑
羟基齐墩果酸、16α
‑
羟基齐墩果酸、常春藤皂苷元(23
‑
羟基齐墩果酸)、16α,23
‑
二羟基齐墩果酸、丝石竹皂苷元、皂皮酸、原七叶皂苷元
‑
21(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)
‑
22
‑
乙酸酯、23
‑
氧代
‑
玉蕊皂苷元C
‑
21,22
‑
双(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)、23
‑
氧代
‑
玉蕊皂苷元C
‑
21(2
‑
甲基丁
‑2‑
烯酸酯)
‑
16,22
‑
二乙酸酯、洋地黄皂苷配基、3,16,28
‑
三羟基齐墩果烷
‑
12
‑
烯、丝石竹酸、及其衍生物，优选地，该皂苷包含选自皂皮酸和丝石竹皂苷元或其衍生物的苷元核心结构，更优选地，该皂苷苷元核心结构是皂皮酸或其衍生物。
12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中
·
该皂苷包含与该苷元核心结构结合的糖链，该糖链选自A组：GlcA
‑
、Glc
‑
、Gal
‑
、Rha
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
、Gal
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)]
‑
GlcA
‑
、Glc
‑
(1
→
2)
‑
[Glc
‑
(1
→
4)]
‑
GlcA
‑
、Glc
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
(1
→
3)
‑
[Gal
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
2)
‑
Ara
‑
(1
→
3)
‑
[Gal
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
、Glc
‑
(1
→
3)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)]
‑
Glc
‑
(1
→
4)
‑
Gal
‑
、Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
3)
‑
[Glc
‑
(1
→
2)]
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Ara
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Glc
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
Gal
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
(1
→
2)
‑
GlcA
‑
、及其衍生物，或
·
该皂苷包含与该苷元核心结构结合的糖链，该糖链选自B组：Glc
‑
；Gal
‑
；Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
；Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Ara
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
；Ara
‑
；Xyl
‑
；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R1
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
，其中R1是4E
‑
甲氧基肉桂酸；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R2
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
，其中R2是4Z
‑
甲氧基肉桂酸；
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Gal
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
3,4
‑
二
‑
OAc
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R3
‑
(
→
4)]
‑3‑
OAc
‑
Fuc
‑
，其中R3是4E
‑
甲氧基肉桂酸；Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
；Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
；(Ara
‑
或Xyl
‑
)(1
→
3)
‑
(Ara
‑
或Xyl
‑
)(1
→
4)
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)(1
→
2)
‑
[4
‑
OAc
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)(1
→
4)]
‑
(Rha
‑
或Fuc
‑
)；Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
；Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Gal
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
；Ara/Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha/Fuc
‑
(1
→
4)
‑
[Glc/Gal
‑
(1
→
2)]
‑
Fuc
‑
；Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R4
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
，其中R4是5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸)；Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[R5
‑
(
→
4)]
‑
Fuc
‑
，其中R5是5
‑
O
‑
[5
‑
O
‑
Ara/Api
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酰基]
‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑
辛酸)；Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Rha
‑
(1
→
3)]
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
；Api
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
[Glc
‑
(1
→
3)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Rha
‑
(1
→
3)]
‑4‑
OAc
‑
Fuc
‑
；6
‑
OAc
‑
Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3
‑
OAc
‑
Rha
‑
(1
→
3)]
‑
Fuc
‑
；Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3
‑
OAc
‑‑
Rha
‑
(1
→
3)]
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
；Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
；Glc
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[Xyl
‑
(1
→
3)
‑4‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
；Xyl
‑
(1
→
3)
‑
Xyl
‑
(1
→
4)
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
[3,4
‑
二
‑
OAc
‑
Qui
‑
(1
→
4)]
‑
Fuc
‑
；Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→
2)
‑
Fuc
‑
；6
‑
OAc
‑
Glc
‑
(1
→
3)
‑
[Xyl
‑
(1
→
4)]
‑
Rha
‑
(1
→

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁本，
申请(专利权)人：萨普雷米科技有限公司，
类型：发明
国别省市：