用2,4-嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法技术

本发明专利技术提供以2，4-嘧啶二胺类化合物治疗和预防自体免疫性疾病，以及治疗、预防 与改善与此类疾病相关的症状的方法。可以用此类化合物治疗或者预防的自体免疫性疾病 的具体离子包括类风湿性关节炎与/或其相关症状、周身性红斑狼疮与/或其相关症状、以 及多发性硬化症与/或其相关症状。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4-嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
本专利技术从总体看讨论的是2，4-嘧啶二胺化合物，包含该化合物之医药成份，中间体、制造该化合物之合成方法、在各种情况下使用该化合物与成份的方法，例如用其治疗或者预防自体免疫性疾病和/或与其相关症状的方法。 专利技术之背景 Fc受体的交联，例如IgE(FcεRI)的高亲和力受体和/或IgG(FcγRI)的高亲和力受体在肥大细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一个信号级联，该项级联导致产生许多不利事件的化学介质之释放。例如，该交联导致第I类(立即)过敏性超敏反应的预形成介质(例如组织胺)经由去颗粒作用从小粒中的储存位置释放。它也导致其它介质(包括白三烯素，前列腺素和血小板激活因子〔PAFs〕)的合成和释放，这些介质在发炎反应中扮演重要角色。在Fc受体交联时被合成和释放的额外介质包括细胞因子和一氧化氮。 通过Fc受体(例如FcεRI与/或FcγRI)交联而激活的信号级联包含大量细胞蛋白质。其最重要的细胞内信号传播剂为酪氨酸激脢。而且，参与跟FcεRI与/或FcγRI受体交联相关的信号转导路径及其它信号转导级联的重要酪氨酸激脢为Syk激脢(参看Valent等人，2002，Intl.J.Hematol.75(4)257-362的综述)。 FcεRI及FcγRI受体交联所释放的介质是造成许多不利事件的原因，或者在其中扮演重要角色，因此能对造成此类释放的信号级联起抑制作用的化合物将是非常需要的。而且，由于Syk激脢在这些和其它受体信号级联中扮演关键角色，对Syk激脢能起抑制作用的化合物同样也是人们所渴望得到的。 专利技术概述 一方面，本专利技术提供新颖的2，4-嘧啶二胺化合物，该类化合物，正如以下更详细的讨论所示，具有众多的生物活性。该类化合物通常包含具有下列结构及编号惯例的2，4-嘧啶二胺“核心” 本专利技术的化合物在C2氮(N2)位置被取代，形成二级胺，还可在以下位置之一处或多处被进一步取代，这些位置是C4氮(N4)位置，C5位置与/或C6位置。当在N4位置被取代时，取代基形成二级胺。在N2的取代基，以及在另一个位置的任意取代基，其特性和物理与化学性质范围可以很广泛。例如，(各)取代基可为支链烷基、直链烷基或环烷基；支链杂烷基、直链杂烷基或环杂烷基；单环或多环芳基；单环或多环杂芳基；或这些基团之组合。这些取代基团可被进一步取代，其更详细描述如下文所述。 N2与/或N4取代基可直接连接至其每个氮原子，或者可经由连接体与其各个氮原子隔开，连接体可以相同或者不同。连接体性质可以有很大差异，可包括可用于间隔分子一部分与另一部分的原子或基团的几乎任何组合。例如，连接体可为非环烃桥(如饱和或不饱和伸烷基〔alkyleno〕，例如伸甲基、伸乙基、伸乙烯基、伸丙基、伸丙〔1〕基、伸丁基、伸丁〔1〕烯基、伸丁〔2〕烯基、伸丁〔1，3〕二烯基及类似物质)，单环或多环烃桥(例如〔1，2〕伸苯基、〔2，3〕伸萘基及类似物质)，简单非环杂原子或杂烷二基桥(例如-O-、-S-、-S-O-、-NH-、-PH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH＝CH-CH2-及类似物质)，单环或多环杂芳基桥(例如〔3，4〕伸呋喃基、伸吡啶基、伸噻吩基、伸哌啶基、伸哌嗪基、伸吡嗪啶基、伸吡咯啶基及类似物质)或该类桥之组合。 在N2、N4、C5与/或C6位置的取代基，以及亦可选择的连接体，可被一或多个相同或不同的取代基进一步取代。这些取代基团的性质可以有很大差异。适当取代基团的非限制性实例包括支链烷基、直链烷基或环烷基、单环或多环芳基、支链杂烷基、直链杂烷基或环杂烷基、单环或多环杂芳基、卤基、支链卤烷基、直链卤烷基或环卤烷基、羟基、桥氧基、硫酮基、支链烷氧基、直链烷氧基或环烷氧基、支链卤烷氧基、直链卤烷氧基或环卤烷氧基、三氟甲氧基、单环或多环芳氧基、单环或多环杂芳氧基、醚、醇、硫化物、硫醚、硫基(硫醇)、亚胺、偶氮基、叠氮化物、胺(一级、二级和三级)、腈(任何异构体)、氰酸盐(任何异构体)、硫氰酸盐(任何异构体)、亚硝基、硝基、偶氮基、亚砜(sulfoxides)、磺酰基、磺酸、硫酰胺、磺酰胺、磺酰胺酯、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、脒、甲脒(formadines)、氨基酸、乙炔、胺基甲酸酯、内酯、内酰胺、糖苷、葡萄糖酰 (gluconurides)、砜、缩酮、缩醛、酮缩硫醇、肟、草胺酸、草胺酸酯等、和这些基团的组合。具有反应官能性之取代基可经保护或未经保护，如业内人所共知的那样。 在一项说明实例中，本专利技术之2，4-嘧啶二胺化合物为根据结构式(I)之化合物 包括其盐、水合物、溶剂合物及N-氧化物，其中 L1和L2可各选自一个直接键和一个连接体； R2选自以下基团，即亦可被一或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C6)烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C3-C8)环烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之环己基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之3-8员环杂烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C5-C15)芳基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之苯基和亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之5-15员环杂芳基； R4选自以下基团，即氢、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C6)烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C3-C8)环烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之环己基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之3-8员环杂烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C5-C15)芳基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之苯基和亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之5-15员环杂芳基； R5选自以下基团，即R6、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C6)烷基、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C4)链烷基(alkanyl)、亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C2-C4)烯基和亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代之(C2-C4)炔基； 每个R6各选自以下基团，即氢、负电性基、-ORd、-SRd、(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)全卤烷氧基、-NRcRc、卤素、(C1-C3)卤烷基、(C1-C3)全卤烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc；-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd-SC(O)Rd，-OC(O)ORd，-SC(O)ORd，-OC(O)NRcRc，-SC(O)NRcRc，-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRc、-nRd、-nORd、-nNRcRc和-n本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，它选自以下化合物或其盐：　段号为７．４．３０、７．４．３１、７．４．３２、７．４．３３、７．４．３４、７．４．３５、７．４．３６、７．４．３７、７．４．３８、７．４．３９、７．４．４０、７．４．４１、７．４．４２、７．４．４３、７．４．４４、７．４．４５、７．４．４６、７．４．４７、７．４．４８、７．４．４９、７．４．５０、７．４．５１、７．４．５２、７．４．５３、７．４．５４、７．４．５５、７．４．５６、７．４．５７、７．４．５８、７．４．５９、７．４．６０、７．４．６１、７．４．６２、７．４．６３、７．４．６４、７．４．６５、７．４．６６、７．４．６７、７．４．６８、７．４．６９、７．４．７０、７．４．７１、７．４．７２、７．４．７３、７．４．７４、７．４．７５、７．４．７６、７．４．７７、７．４．７８、７．４．７９、７．４．８０、７．４．８１、７．４．８２、７．４．８３、７．４．８４、７．４．８５、７．４．８６、７．４．８７、７．４．８８、７．４．８９、７．４．９０、７．４．１０１、７．４．１０２、７．４．１０３、７．４．１０４、７．４．１０５、７．４．１０６、７．４．１０７、７．４．１０８、７．４．１０９、７．４．１１０、７．４．１１１、７．４．１１２、７．４．１１３、７．４．１１４、７．４．１１５、７．４．１１６、７．４．１１７、７．４．１１８、７．４．１１９、７．４．１２０、７．４．１２１、７．４．１２２、７．４．１２３、７．４．１２４、７．４．１２５、７．４．１２６、７．４．１２７、７．４．１２８、７．４．１２９、７．４．１３０、７．４．１３１、７．４．１３２、７．４．１３３、７．４．１３４、７．４．１３５、７．４．１３６、７．４．１３７、７．４．１３８、７．４．１４７、７．４．１４８、７．４．１４９、７．４．１５０、７．４．１５２、７．４．１５３、７．４．１５４、７．４．１５５、７．４．１５６、７．４．１５７、７．４．１５８、７．４．１５９、７．４．１６０、７．４．１６１、７．４．１６２、７．４．１６３、７．４．１６４、７．４．１６５、７．４．１６６、７．４．１６７、７．４．１６８、７．４．１６９、７．４．１７０、７．４．１７１、７．４．１７２、７．４．１７３、７．４．１７４、７．４．１７５、７．４．１７６、７．４．１７７、７．４．１７８、７．４．１７９、７．４．１８０、７．４．１８３、７．４．１８６、７．４．１８７、７．４．１９４、７．４．１９５、７．４．１９６、７．４．１９７、７．４．１９８、７．４．１９９、７．４．２００、７．４．２０１、７．４．２０２、７．４．２０３、７．４．２０４、７．４．２０５、７．４．２０６、７．４．２０７、７．４．２０８、７．４．２０９、７．４．２１０、７．４．２１１、７．４．２１３、７．４．２４５、７．４．２４７、７．４．２４８、７．４．２４９、７．４．２５３、７．４．２５４、７．４．２５５、７．４．２５９、７．４．２６０、７．４．２６１、７．４．２７０、７．４．２７１、７．４．２７７、７．４．２８１、７．４．２８２、７．４．２９０、７．４．２９１、７．４．２９２、７．４．２９３、７．４．２９４、７．４．２９５、７．４．２９７、７．４．３０３、７．４．３０６、７．４．３０７、７．４．３１４、７．４．３１６、７．４．３１９、７．４．３２０、７．４．３２１、７．４．３２２、７．４．３２３、７．４．３２４、７．４．３２５、７．４．３２６、７．４．３２７、７．４．３２８、７．４．３２９、７．４．３４２、７．４．３４３、７．４．３４４、７．４．３４５、７．４．３４６、７．４．３４７、７．４．３４８、７．４．３４９、７．４．３５０、７．４．３５１、７．４．３５２、７．４．３５３、７．４．３５４、７．４．３５５、７．４．３５６、７．４．３５７、７．４．３５８、７．４．３５９、７．４．３６０、７．４．３６１、７．４．３６２、７．４．３７２、７．４．３７３、７．４．３７４、７．４．３７５、７．４．３７６、７．４．３７７、７．４．３７８、７．４．３７９、７．４．３８０、７．４．３８１、７．４．３８２、７．４．３８４、７．４．３８５、７．４．３８６、７．４．３８７、７．４．３８８、７．４．３８９、７．４．３９０、７．４．３９１、７．４．３９２、７．４．３９３、７．４．３９４、７．４．３９５、７．４．３９６、７．４．３９７、７．４．３９８、７．４．３９９、７．４．４００、７．４．４０１、７．４．４０２、７．４．４０３、７．４．４０４、７．４．４０５、７．４．４０６、７．４．４０７、７．４．４０８、７．４．４１０、７．４．４１１、７．４．４１２、７．４．４１３、７．４．４１４、７．４．４１５...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R·辛格，A·阿加德，D·G·帕颜，J·克罗格，H·凯姆，C·赛尔维恩，H·李，S·伯汉米迪帕提，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US