一种制备R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法技术

本发明专利技术属于不对称催化领域，公开了一种一种制备R

【技术实现步骤摘要】
一种制备R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法


[0001]本专利技术属于不对称催化领域，具体涉及一种制备R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法。

技术介绍

[0002]目前，“普利”类药物因能较好地控制高血压，减缓血管动脉粥状硬化的发展进程，减少心绞痛的发作；同时能改善胰岛素的敏感性，改善肾功能及人体脂质代谢，在高血压治疗中应用较为广泛。其中R
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羟基
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苯基丁酸乙酯是“普利”类药物的核心中间体，经对现有技术的检索中发现，目前制备R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法很多，比较有实际价值的方法有以下四种：
[0003]1.还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者酸(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1986,1011)；
[0004]2.使用酶催化选择性还原潜手性的酮(CN105732373B)；
[0005]3.使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,1583)；
[0006]4.使用不对称氢化选择性还原潜手性的酮(J.Org.Chem.2008,73,7209)。
[0007]在上述方法中，拆分的方法至少一半的原料无法利用，酶催化的方法废水量比较大，利用天然手性源来制备的方法步骤较长，不对称还原的方法大多停留在实验室阶段。所以寻找一种温和、高效、方便的适于精细化工生产的R
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羟基
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苯基丁酸乙酯的制备方法仍然是人们探求的课题。
[0008]在之前申请的专利202111118717.2中我们专利技术了直接从4
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苯基
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氧代
‑3‑
丁烯酸酯经不对称氢化反应得到R
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羟基
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苯基丁酸乙酯，最终产品的纯度99％以上，光学纯度98％以上，但是由于产品是液体，很难通过简单的方法进一步提高光学纯度；
[0009]相比较而言，我们所选的工艺路线所用原料易得，步骤少，工艺简单，“三废”少，成本低，而且关键中间体更容易纯化，使得最终产品质量更高，也适用于工业生产。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备R
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羟基
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苯基丁酸乙酯的新方法，本专利技术使用的原料4
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苯基
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氧代
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丁烯酸钾可以通过苯甲醛和丙酮酸缩合得到，采用的不对称氢化反应对映选择性高，重复性好，产品可以通过打浆的方式进一步提高光学纯度，最终产品的纯度99％以上，光学纯度99％以上。
[0011]为实现以上目的，采用以下技术方案：
[0012]一种制备R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，在催化剂、溶剂的存在下，4
‑
苯基
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氧代
‑3‑
丁烯酸钾在氢气氛围中0～100℃下搅拌反应2～48小时还原得到R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸钾，反应式如下：
[0013][0014]优选的，所述催化剂由金属铱盐[Ir(COD)Cl]2和手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu原位络合得到。
[0015][0016]优选的，所述金属铱盐[Ir(COD)Cl]2的用量是4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸钾摩尔量的0.000001
‑
0.001，所述手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu的用量是4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸钾摩尔量的0.000001
‑
0.003。
[0017]优选的，所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙醇、1,2
‑
二氯乙烷、水中的至少一种。
[0018]优选的，使用的氢气压力为2～100atm。
[0019]有益效果：本专利技术提供一种制备R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸乙酯的方法，由4
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苯基
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氧代
‑3‑
丁烯酸钾不对称氢化还原得到R
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羟基
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苯基丁酸钾，然后再酯化得到R
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羟基
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苯基丁酸乙酯的方法，由于R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸钾是固体，通过打浆的方式提高其光学纯度，使得最终产品的ee可以提高到99％以上。
具体实施方案
[0020]下面通过实施例对本
技术实现思路
进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本专利技术保护范围构成限制。
[0021]实施例1
[0022]R
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羟基
‑4‑
苯基丁酸钾(2)的合成
[0023]氮气保护下，在放有磁力搅拌子的高压釜中加入4
‑
苯基
‑2‑
氧代
‑3‑
丁烯酸钾(42.8g,0.2mol)，甲醇(200mL)，蒸馏水(10mL)，加入[Ir(COD)Cl]2(13.4mg,0.02mmol)、手性配体f
‑
amphox
‑
t
Bu(24.3mg,0.044mmol)，密封，注入高纯氢气(纯度＞99.999％)到10atm，然后缓慢地将气体放出，重复三次。注入氢气到50atm，室温(25℃)搅拌24小时。小心放出气体，打开高压釜，将反应液过滤，少量甲醇洗滤饼，滤饼真空干燥得到类白色固体41.5g即为R
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羟基
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苯基丁酸钾(收率95.2％，纯度99.2％，ee 99.3％)。
[0024]R
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羟基
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苯基丁酸乙酯(3)的合成
[0025]氮气保护下，三口瓶中加入R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸钾(41.5g，0.19mol)，无水乙醇(280mL)，冰水浴条件下滴加浓硫酸(15g)，滴完后室温搅拌8小时。反应完全后减压除去大部分溶剂，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，分液，有机相先后用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL 5％盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液经旋蒸除去溶剂，再用油泵减压蒸
馏，收集42～44℃馏分得到无色透明液体37.4g即为R
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羟基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备R
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羟基
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苯基丁酸乙酯的方法，其特征在于：在催化剂、溶剂的存在下，4
‑
苯基
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氧代
‑3‑
丁烯酸钾在氢气氛围中0～100℃下搅拌反应2～48小时还原得到R
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酸钾，反应式如下：2.如权利要求1所述的制备R
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羟基
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苯基丁酸钾的方法，其特征在于，所述催化剂由金属铱盐[Ir(COD)Cl]2和手性配体f
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amphox
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t
Bu原位络合得到。3.根据权利要求2所述催化剂的合成方法，其特征在于，所述金属铱盐[Ir(COD)Cl]2的用量是4
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苯基
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【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，赵金辉，蒋金兴，
申请(专利权)人：南方科技大学台州研究院，
类型：发明
国别省市：