环糊精衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了环糊精衍生物及其制备方法和应用，属于制药技术领域，环糊精衍生物包括PEG修饰的环糊精或维生素A修饰的环糊精。PEG修饰的环糊精，可提高环糊精的溶解性，提高体内吸收药物量，明显提高肝脏部位的药物分布量；维生素A修饰的环糊精，使得包合物易被肝脏的肝星状细胞摄取，可提高药物肝靶向性，从而提高疗效，降低毒副作用。降低毒副作用。降低毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
环糊精衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及制药
，具体涉及环糊精衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称。环糊精，尤其是氨基β环糊精具有内部呈疏水性、外部呈亲水性的特点。与疏水性空腔尺寸相适应的药物分子通过非共价键作用，部分或者全部进入环糊精空腔，从而形成环糊精包合物。环糊精作为主分子，通过主客相互作用，可与作为客分子的小分子药物自组装形成包合物，并且环糊精6位取代基链的疏水性能可进一步提高疏水性空腔与客体药物分子形成包合物的能力。
[0003]肝纤维化是一种肝脏结缔组织异常增生的病理过程，在临床上常见病因有肝炎病毒感染、胆汁淤积、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎等。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化甚至肝癌。因此肝纤维化是影响肝脏疾病预后的重要环节，早期干预治疗可逆转肝纤维化。然而当前临床可用的抗纤维化治疗策略很少，迫切需要有效的治疗药物。现有的环糊精不具有肝靶向性，因此其作为载体与抗肝纤维化药物形成的包合物难以特异性靶向于肝组织，从而发挥高效抗肝纤维化的能力。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供具有肝脏靶向性特点的环糊精衍生物及其制备方法和应用，提高其与小分子药物形成的包合物在肝脏中的浓度，从而提高包合物抗肝纤维化的效果。
[0005]本专利技术公开了环糊精衍生物，所述环糊精衍生物为PEG修饰的环糊精或维生素A修饰的环糊精，其中，PEG修饰的环糊精结构式为：
[0006][0007]维生素A修饰的环糊精结构式为：
[0008][0009]优选的，PEG修饰环糊精的制备方法包括：
[0010]步骤S1：获得双羧基化聚乙二醇；
[0011]步骤S2：将双羧基化聚乙二醇、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在二甲基亚砜中，获得第一混合液；
[0012]步骤S3：将氨基β环糊精溶解在二甲基亚砜中，获得第二混合液；
[0013]步骤S4：将第二混合液滴加到第一混合液中，并搅拌反应，获得第三混合液；
[0014]步骤S5：通过透析法，将第三混合液进行纯化，获得PEG修饰的环糊精。
[0015]优选的，PEG修饰环糊精的制备方法包括：
[0016]步骤S2：将880mg双羧基化聚乙二醇、153.4mg 1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和92mg N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在20mL二甲基亚砜中，获得第一混合液；
[0017]步骤S3：将453.6mg氨基β环糊精溶解在10mL二甲基亚砜中，获得第二混合液，所述氨基β环糊精为单
‑6‑
O
‑
氨基
‑
β
‑
环糊精；
[0018]步骤S4：在25℃下，将第二混合液滴加到第一混合液中，并搅拌反应72小时，获得第三混合液；
[0019]步骤S5：通过3500DA的透析袋对第三混合液透析48小时后，将透析袋内的液体进行冷冻干燥，获得PEG修饰的环糊精。
[0020]优选的，维生素A修饰环糊精的制备方法包括：
[0021]步骤101：获得双羧基化聚乙二醇的合成；
[0022]步骤102：将双羧基化聚乙二醇、4
‑
二甲氨基吡啶和1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐溶解在二甲基亚砜中，获得第四混合液；
[0023]步骤103：将维生素A溶解在二甲基亚砜中，获得第五混合液；
[0024]步骤104：将第五混合液滴加到第四混合液中，搅拌反应，获得第六混合液；
[0025]步骤105：通过透析法，将第六混合液进行纯化，获得维生素A修饰的聚乙二醇；
[0026]步骤106：将维生素A修饰的聚乙二醇、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在二甲基亚砜中，获得第七混合液；
[0027]步骤107：将氨基β环糊精溶解在二甲基亚砜中，获得第二混合液；
[0028]步骤108：将第二混合液滴加到第七混合液中，搅拌反应，获得第八混合液；
[0029]步骤109：通过透析法，将第八混合液进行纯化，获得维生素A修饰的环糊精。
[0030]优选的，维生素A修饰环糊精的制备方法包括：
[0031]步骤102：将2.8g双羧基化聚乙二醇、170mg 4
‑
二甲氨基吡啶和800mg1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐溶解在20mL二甲基亚砜中，获得第四混合液；
[0032]步骤103：将364mg维生素A溶解在20mL二甲基亚砜中，获得第五混合液；
[0033]步骤104：在25℃氮气保护的避光条件下，将第五混合液滴加到第四混合液中，搅拌反应48小时，获得第六混合液；
[0034]步骤105：通过2000Da透析袋对第六混合液进行透析，将透析袋内液体冻干，获得维生素A修饰的聚乙二醇；
[0035]步骤106：将988mg维生素A修饰的聚乙二醇、153.4mg 1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和92mg N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在20mL二甲基亚砜中，获得第七混合液；
[0036]步骤107：将453.6mg氨基β环糊精溶解在10mL二甲基亚砜中，获得第二混合液；
[0037]步骤108：在25℃下，将第二混合液滴加到第七混合液中，搅拌反应72小时，获得第八混合液；
[0038]步骤109：通过3500DA的透析袋对第八混合液进行避光透析48小时，将透析袋内的液体进行冷冻干燥，获得维生素A修饰的环糊精。
[0039]优选的，双羧基化聚乙二醇的制备方法包括：
[0040]称取PEG2000 2g，完全溶解于20mL二氯甲烷中，获得PEG2000
‑
二氯甲烷溶液；
[0041]称取丁二酸酐0.5g和4
‑
二甲氨基吡啶122mg，完全溶解于10mL二氯甲烷中，在磁力搅拌下逐滴加入PEG2000
‑
二氯甲烷溶液中，在60℃下反应12h；
[0042]待反应结束后，向反应体系中加入去离子水进行萃取，使本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环糊精衍生物，其特征在于，所述环糊精衍生物为PEG修饰的环糊精或维生素A修饰的环糊精，其中，PEG修饰的环糊精结构式为：维生素A修饰的环糊精其结构式为：2.根据权利要求1所述环糊精衍生物的制备方法，其特征在于，PEG修饰环糊精的制备方法包括：步骤S1：获取双羧基化聚乙二醇；步骤S2：将双羧基化聚乙二醇、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在二甲基亚砜中，获得第一混合液；步骤S3：将氨基β环糊精溶解在二甲基亚砜中，获得第二混合液；步骤S4：将第二混合液滴加到第一混合液中，并搅拌反应，获得第三混合液；步骤S5：通过透析法，将第三混合液进行纯化，获得PEG修饰的环糊精。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，PEG修饰环糊精的制备方法包括：步骤S2：将880mg双羧基化聚乙二醇、153.4mg 1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和92mg N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶解在20mL二甲基亚砜中，获得第一混合液；步骤S3：将453.6mg氨基β环糊精溶解在10mL二甲基亚砜中，获得第二混合液，所述氨基β环糊精为单
‑6‑
O
‑
氨基
‑
β
‑
环糊精；步骤S4：在25℃下，将第二混合液滴加到第一混合液中，并搅拌反应72小时，获得第三混合液；步骤S5：通过3500DA的透析袋对第三混合液透析48小时后，将透析袋内的液体进行冷冻干燥，获得PEG修饰的环糊精。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，维生素A修饰环糊精的制备方法包括：步骤101：获得双羧基化聚乙二醇；步骤102：将双羧基化聚乙二醇、4
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二甲氨基吡啶和1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳化
二亚胺盐酸盐溶解在二甲基亚砜中，获得第四混合液；步骤103：将维生素A溶解在二甲基亚砜中，获得第五混合液；步骤104：将第五混合液滴加到第四混合液中，搅拌反应，获得第六混合液；步骤105：通过透析法，将第六混合液进行纯化，获得维生素A修饰的聚乙二醇；步骤106：将维生素A修饰的聚乙二醇、1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N
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羟基琥珀酰亚胺溶解在二甲基亚砜中，获得第七混合液；步骤107：将氨基β环糊精溶解在二甲基亚砜中，获得第二混合液；步骤108：将第二混合液滴加到第七混合液中，搅拌反应，获得第八混合液；步骤109：通过透析法，将第八混合液进行纯化，获得维生素A修饰的环糊精。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，维生素A修饰...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛霞，李桂玲，王璐璐，蒙亚楠，李瑞，牛冰羽，常格，许宁，于昊杨，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：