本发明专利技术公开了一种从乳香中提取的１１－羰基－β－乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用，其特征在于从乳香中提取分离纯化得到纯度为９９％的１１－羰基－β－乙酰乳香酸，将该化合物或其衍生物与药用辅料混合，制备成药剂学上可以接受的固体制剂、注射制剂，药理实验结果表明，本发明专利技术的１１－羰基－β－乙酰乳香酸的药物制剂与其衍生物的药物制剂具有显著的镇痛、抗炎、调节免疫等作用，可应用于风湿性及类风湿性关节炎疾病患者的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于中药制药
，具体涉及一种从乳香中提取的ll-羰基-e-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用。
技术介绍
11-羰基-|3 _乙酰乳香酸是橄榄科植物卡氏乳香树的胶状树脂——乳香含有的 一种重要活性成分之一。国外对其研究报道较多，而真正在医药领域的应用却较少。国外 已有含ll-羰基-P _乙酰乳香酸及其他乳香酸多种成分的保健食品上市，但并非单体化合 物制剂。目前，国内外尚未见单独以ll-羰基-P-乙酰乳香酸为活性成分的制剂或药物上 市。 11-羰基-|3 _乙酰乳香酸的抗炎活性研究主要集中在国外，文献报道，11-羰 基_|3-乙酰乳香酸能够剌激花生四烯酸的释放以及白细胞三烯经5-脂肪氧化酶的转 化；其机制是通过选择性，酶指示性，非氧化还原，非竞争机制来抑制5-脂肪氧化酶活性， 且其与脱乙酰基代谢物，羧基还原代谢物的半抑制浓度分别是1. 5vs. 3vs 4. 5mM(完整细 胞中)，8vs.20vs 45mM(无细胞系统中)；此夕卜，实验表明11-羰基_乙酰乳香酸抑制 5_脂肪氧化酶活性的必须功能结构是五环三萜环结构Ul-酮基和C4羧基结构，微小的结 构修饰能减弱该类化合物酶抑制活性。 上述众多详尽的药理研究均表明11-羰基-P-乙酰乳香酸是一种新型、选择性 的、酶直接的、非氧化还原型和非竞争性的5-L0抑制剂，具有高效抗炎活性，但至今未见 以其为活性成分的药物问世。有关其专利仅仅体现在乳香混合物有机酸方面，如中国专利 200410024253. 9公开了一种乳香有效成分提取方法及提取物制剂和用途，其最终得到的是 得乳香提取物粗品；中国专利200480017755. 7公开了一种治疗类风湿性关节炎和更通常 而言的关节炎病症的制剂，是以水杨醇、乳香酸、原花青色素、N-乙酰基-葡糖胺、葡糖醛 酸或葡糖醛酸内酯的组合制备而成的；我们之前申报的中国专利ZL200410035706. 8是提 供了一种含有ll-羰基-P-乙酰乳香酸的药物组合物，该组合物具有抑制小鼠耳廓肿胀、 腹腔毛细血管通透性亢进、迟发型足跖肿胀、小鼠扭体腹痛、大鼠足跖肿胀和棉球肉芽肿及 治疗大鼠佐剂性关节炎病变的作用，用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。中国专利 200580049714. 0公开了一种新的乳香酸衍生物和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方 法，涉及乳香酸混合物的衍生物或离子对复合物，用在营养保健品和食品添加剂中以用作 抗炎剂、关节镇痛治疗剂、癌症预防剂或癌症治疗剂。US005629351A公开了一种含有乳香 酸类成分的部位(6个化合物)，具有抗炎、抗溃疡的活性，同时提供了分离该部位的制备 方法；W0 00/66111公开了一种含有乳香酸类成分的标准提取物(4个化合物)，治疗淋巴 组织增生和自身免疫性，同时提供了分离该部位的制备方法。上述专利均未见有以11-羰 基-P-乙酰乳香酸制成的药物制剂用作类风湿性关节炎的阐述。因此，开发单一成分 ll-羰基-P-乙酰乳香酸为原料的制剂，将会有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以乳香单一成分ll-羰基-P-乙酰乳香酸为原料制成的药物制剂。其中在ll-羰基-P-乙酰乳香酸的提取分离制备工艺方面，根据其结构性质，通过对乳香药材进行提取、有效的富集、转化、还原、分离纯化等手段，实现了稳定可控的单体制备工艺，所得n-羰基-|3 -乙酰乳香酸的纯度可以达到99%以上。 本专利技术的另一目的在于提供该ll-羰基-P-乙酰乳香酸的衍生物制成的药物制剂。其中所述的衍生物是指按照化学合成的方法，对ll-羰基-e-乙酰乳香酸进行结构修饰所得到的衍生物。 本专利技术的又一目的在于提供该单一成分ll-羰基-P-乙酰乳香酸或其衍生物的药物制剂的制备方法。ll-羰基-P-乙酰乳香酸或其衍生物可与药学上可接受的载体或其他适宜赋形剂相结合，按照常规方法制成口服给药或注射给药的剂型。 本专利技术的再一目的在于提供该ll-羰基-P-乙酰乳香酸及其衍生物的药物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎药物中的用途。 本专利技术通过以下技术方案实现 l、ll-羰基_乙酰乳香酸的提取分离纯化 取乳香药材，用80 % -95 %乙醇回流提取1-3小时，提取液回收乙醇，得醇提浸膏，以稀碱调节pH值9 10，搅拌4小时，用有机溶剂萃取除杂，水液用稀酸调节pH值3 4，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥(6(TC)，粉碎，得到乳香粗提取物(含ll-羰基-P-乙酰乳香酸10 % );加醋酐3-5倍(V/W)，吡啶0. 1-0. 3倍(V/W)，冰浴搅拌8h，抽滤，将沉淀以石油醚洗涤3次，抽滤，沉淀干燥(60°C )，加丙酮30-50倍(V/W)使溶解，加无水碳酸钾4-6倍(W/W)，水浴加热回流2h，抽滤，沉淀挥尽溶剂，加水溶解，用20%盐酸溶液调节pH值2 3，抽滤，沉淀水洗至中性，干燥(6(TC)，得到乳香精制提取物(含ll-羰基-e-乙酰乳香酸30% );用冰醋酸5-8倍量(V/W)和二氯甲烷3-5倍量(V/W)搅拌使溶解，再加入12%三氧化铬冰醋酸溶液，搅拌3h，倾入冰水中混合，用氯仿萃取2-5次，合并氯仿液，回收至干，得ll-羰基-P-乙酰乳香酸粗品(含11-羰基_|3-乙酰乳香酸40%);通过硅胶柱层析分离纯化，以乙酸乙酯_石油醚梯度洗脱，通过TLC监测级份，将含有11-羰基_ 13 _乙酰乳香酸(40%-80%)的部分合并，重结晶，得到ll-羰基-!3-乙酰乳香酸纯品(经HPLC测定含量> 99% )。 2、 11-羰基-13 -乙酰乳香酸结构鉴定 (1) 11-羰基-13 -乙酰乳香酸化学结构式、分子式、分子量CH3 COOHC32H4805 512.73 (2)性状本品为白色结晶性粉末。经测定，本品熔点为268 27(TC，与文献报道的267 270。C一致。 (3)波谱数据 EI-MS显示分子离子峰m/z :512 (M+)，表明其分子量为512，结合碳谱、氢谱可确定分子式为C32H4805。 IR(cm-l)上1732为环上羰基信号，1695为羧羰基信号，1610， 1469为烯键信号。1HNMR谱显示有七个甲基质子信号S0.81，0.83，0.96，l. 15， 1.21， 1.26， 1.36，且这些甲基质子信号都在S 0. 625 1.50之间，提示可能为三鹏类化合物。结合1HNMR谱中的烯氢质子信号S5.58(1H， s)及13CNMR谱中的烯碳信号S 165. 0， Sl30.5，酮羰基S 199. 3，可推断为ll-oxo， A 12-乌苏烯基本骨架的三萜。13CNMR谱中碳信号S 73. 1为3位13 -羟基化后的化学位移，1HNMR谱乙酰甲基质子信号S 2. 11 (3H， s，CH3C0)及13CNMR谱乙酰羰基碳信号S 170. 2进一步确证3位13 -羟基化且连有乙酰酯基。13CNMR谱S 181. 8为羧基碳信号，提示为含有一个游离的羧基。 与以往资料对比，证明本专利技术方法得到的结晶物质为ll-羰基-P-乙酰乳香酸。 3、11_羰基-13 _乙酰乳香酸的衍生物的制备 对11-羰基-|3 _乙酰乳香酸进行结构修饰，得到具有如下结构通式的衍生物 其中Rl可以为X :X选本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种从乳香中提取的１１－羰基－β－乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备方法及应用。其特征为１１－羰基－β－乙酰乳香酸的提取分离纯化工艺如下： 取乳香药材，用８０％－９５％乙醇回流提取１－３小时，提取液回收乙醇，得醇提浸膏，以稀碱调节ｐＨ值９～１０，搅拌４小时，用有机溶剂萃取除杂，水液用稀酸调节ｐＨ值３～４，抽滤，沉淀用水洗至中性，干燥（６０℃），粉碎，得到乳香粗提取物（含１１－羰基－β－乙酰乳香酸１０％）；加醋酐３－５倍（Ｖ／Ｗ），吡啶０．１－０．３倍（Ｖ／Ｗ），冰浴搅拌８ｈ，抽滤，将沉淀以石油醚洗涤３次，抽滤，沉淀干燥（６０℃），加丙酮３０－５０倍（Ｖ／Ｗ）使溶解，加无水碳酸钾４－６倍（Ｗ／Ｗ），水浴加热回流２ｈ，抽滤，沉淀挥尽溶剂，加水溶解，用２０％盐酸溶液调节ｐＨ值２～３，抽滤，沉淀水洗至中性，干燥（６０℃），得到乳香精制提取物（含１１－羰基－β－乙酰乳香酸３０％）；用冰醋酸５－８倍量（Ｖ／Ｗ）和二氯甲烷３－５倍量（Ｖ／Ｗ）搅拌使溶解，再加入１２％三氧化铬冰醋酸溶液，搅拌３ｈ，倾入冰水中混合，用氯仿萃取２－５次，合并氯仿液，回收至干，得１１－羰基－β－乙酰乳香酸粗品（含１１－羰基－β－乙酰乳香酸４０％）；通过硅胶柱层析分离纯化，以乙酸乙酯－－石油醚梯度洗脱，通过ＴＬＣ监测级份，将含有１１－羰基－β－乙酰乳香酸（４０％－８０％）的部分合并，重结晶，得到１１－羰基－β－乙酰乳香酸纯品（经ＨＰＬＣ测定含量≥９９％）。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张玲，凌沛学，尚立霞，
申请(专利权)人：凌沛学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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