制备噻吩并嘧啶衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种以工业上大规模制备具有ＧｎＲＨ拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物的中间体的方法。本发明专利技术的制造方法涉及一种制备式（Ⅲ）代表的化合物或其盐的方法，该方法包括使式（Ⅰ）代表的化合物或其盐进行酸卤化反应，依次与丙二酸酯和醇镁起反应，用酸处理，然后与硫和由下式代表的化合物：ＮＣＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↑［２］［其中Ｒ↑［２］表示烷基或芳基］，或其盐，在伯胺存在下反应，ａａ式（Ⅲ）中，相应的符号具有如下所述相同的含义；式（Ⅰ）中Ｒ↑［１］表示氢，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单－或二（烷基羰基）氨基或烷氧基。根据本发明专利技术的制备方法，可以有效地、以高产率、在大规模工业化下并以简单的方法制备具有ＧｎＲＨ拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备噻吩并嘧啶衍生物和其中间体的方法，噻吩并嘧啶衍生物是有用的药品且显示出有用的促性腺激素释放激素拮抗活性。
技术介绍
作为制备显示GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶化合物的方法，现已有一种已知的使用2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯为原料得到噻吩并嘧啶化合物的方法，2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯通过4-硝基苯基丙酮与氰乙酸乙酯，乙酸铵，乙酸，硫和二乙胺反应得到。另外，作为制备2-氨基-3-乙氧羰基-4-甲基-5-苯基噻吩的一种方法，一种已知的方法是在苯基丙酮，氰乙酸乙酯和硫的乙醇溶液中与吗啉(morphorine)或三乙胺起作用(USP4,240,820等等)。相反，作为制备一种甲基酮化合物的方法，一种已知的方法是将丙二酸二乙酯的乙氧基镁衍生物和适宜量的酰基氯进行酰化反应，将其进行水解反应，然后将得到的二乙基酰基丙二酸酯(的两个酯基)进行在的酸存在下的脱羧反应。(J.Am.Chem.Soc.，Vol.68，pp1386(1946)等等)在以前的生产方法中，存在使用昂贵的起始原料、非常有毒的四氯化碳和很危险的金属镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅲ）代表的化合物或其盐的方法：＊＊＊ （Ⅲ）其中相应的符号具有如下所述相同的含义，该方法包括：将式（Ⅰ）代表的化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示氢原子，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单（烷基羰基）氨 基，二（烷基羰基）氨基或烷氧基，进行酸卤化反应，将其依次与丙二酸酯和醇镁反应，而后用酸处理，然后，与硫和式（Ⅱ）代表的化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［２］表示烷基或芳基，在伯胺存在下反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：福冈孝一郎，山本弘昭，木村和広，川上淳一，三木正敬，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]