一种GLP-1R激动剂、合成方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种GLP

【技术实现步骤摘要】
一种GLP
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1R激动剂、合成方法及其用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种GLP
‑
1R激动剂、合成方法及其用途。

技术介绍

[0002]糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌缺陷或胰岛B细胞生理功能减退等因素，导致体内长期高血糖状态，进而引发眼、肾、心脏、血管、神经等器官和组织的慢性损害或功能障碍。根据发病机制不同，糖尿病可主要分为I型糖尿病(T1D)和II型糖尿病(T2DM)，其中II型糖尿病是由于胰岛B细胞功能下降和胰岛素抵抗引发，是糖尿病的主要发病类型。
[0003]肥胖症是慢性疾病，其在现代社会高度普遍且与许多医学问题相关联，包含高血压、高胆固醇血症及冠状心脏疾病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM与冠状动脉疾病的风险增加2至4倍相关联。目前以减重手术为高效率消除肥胖症的唯一治疗，但是这种治疗的费用昂贵且有风险。药物介入通常不太有效且与副作用相关联。
[0004]胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)是一种肽类激素，由肠道中的肠内分泌细胞对膳食作出反应而分泌。GLP
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1被认为在餐后血糖的调节中发挥作用，通过直接增加膳食诱导的胰腺β细胞分泌胰岛素，以及通过延迟食物通过肠道的运输来促进饱腹感。GLP
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1通过GLP
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1受体(GLP
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1R)介导细胞内信号传导，GLP
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1受体属于存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体家族，并且可以在活化时导致第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)的积累。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可与代谢综合征的特征相关，包括肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抗性和心血管疾病。
[0005]早期开发的GLP
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1受体激动剂为GLP
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1类似物，均属于肽类物质，包括利拉鲁肽、索马鲁肽等，通过基因工程方法和制剂改进等方式，己经开发得到长效的可口服的多肽类药物，但是口服多肽仍然受给药时间、剂量、胃肠受扰动等多种不利限制。近年来，研究者发现，也可以通过小分子化合物来调控GLP
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1受体的功能，进而开发了小分子GLP
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1受体激动剂，包括一些低分子量的黄酮类化合物和含氮杂环化合物以及模拟多肽结构的化合物Boc
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4和S4P等，但是，现有小分子激动剂的结构类型局限，针对GLP
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1受体的专属性不强、安全性不高等，有必要开发新结构类型并特异性针对GLP
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1受体的激动剂。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]本专利技术提供一种具有6
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羧基芳基并咪唑结构的GLP
‑
1受体激动剂，该结构化合物药效学性能更好、安全性更高。
[0008]进一步地，本专利技术提供一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。
[0009]用于解决问题的方案
[0010]本专利技术提供以下通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]A选自杂环基、C3
‑
7环烷基、苯基或吡啶基；
[0014]L为
‑
(CH2)m
‑
，其中m选自0、1、2、3；
[0015]B选自饱和杂环基或C3
‑
7环烷基；
[0016]X选自O、S、Se和CH2。
[0017]在本专利技术的一个实施方案中，A优选自哌啶基、哌嗪基、环己基、苯基。
[0018]在本专利技术的一个实施方案中，A具体选自：
[0019]在本专利技术的一个实施方案中，L为
‑
(CH2)m
‑
，优选地m选自1或2；
[0020]在本专利技术的一个实施方案中，B为饱和杂环基时，杂原子选自N、O、S、Se中任意一种或多种组合。
[0021]在本专利技术的一个实施方案中，B优选自哌啶基或环己基。
[0022]在本专利技术的一个实施方案中，B具体选自：
[0023]在本专利技术的一个实施方案中，X优选自O或CH2；
[0024]在本专利技术的一个实施方案中，通式(I)所示结构的化合物具体选自：
[0025][0026]在本专利技术的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
[0027]本专利技术还提供了上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在GLP
‑
1受体激动剂制备中的应用。
[0028]本专利技术还提供了包含上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的GLP
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1受体激动剂。
[0029]本专利技术还提供了一种用于治疗GLP
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1R介导的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含上述通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0030]在另一方面中，本专利技术包含一种治疗有效量的根据实施例中的任一个的化合物的用途，其用于制造用以治疗患有心脏代谢及相关疾病的有需要的个体的药剂，其中所述疾病是T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D(第1b型)、LADA(成人潜伏性自身免疫性糖尿病)、EOD(早发型T2DM)、YOAD(青年发病型非典型糖尿病)、MODY(青年人中的成年发病型糖尿病)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪囤积、睡眠呼吸暂停、肥胖症(包含下丘脑性肥胖症及单基因性肥、胖症)及相关共病(例如骨关节炎及尿失禁)、饮食异常(包含暴食综合征、神经性贪食症及综合征性肥胖症，例如普拉德威利及巴尔得别德尔综合征)、使用其它药剂(例如使用类固醇及抗精神病药)引起的增重、过度嗜糖、异常血脂症(包含高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、过度嗜糖、异常血脂症、高胰岛素血症、NAFLD(包含相关疾病，例如脂肪变性、NASH、纤维变性、硬化及肝细胞癌)、NASH、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化(包含冠状动脉疾病)、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性不良、充血性心脏衰竭、心肌梗塞(例如坏死及细胞凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后血脂症、代谢性酸中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A选自杂环基、C3
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7环烷基、苯基或吡啶基；L为
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(CH2)m
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，其中m选自0、1、2、3；B选自饱和杂环基或C3
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7环烷基；X选自O、S、Se和CH2。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A选自哌啶基、哌嗪基、环己基、苯基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，B为饱和杂环基时，杂原子选自N、O、S、Se中任意一种或多种组合。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，B选自哌啶基或环己基。5.根据权利要求1
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4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。6.权利要求1
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5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在GLP
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1受体激动剂制备中的应用。7.含有权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，范为正，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：