一种琥珀酸脱氢酶抑制剂及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种新型琥珀酸脱氢酶抑制剂化合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示，本发明专利技术还公开了化合物的合成方法以及在植物真菌病害防治中的应用，属于农药化学领域。该化合物是在吡唑酰胺类杀菌剂的基础上通过在疏水性结构中引入单氟烯烃基团改进而来，通过抑菌试验证实提高了吡唑酰胺类杀菌剂的生物活性。实提高了吡唑酰胺类杀菌剂的生物活性。实提高了吡唑酰胺类杀菌剂的生物活性。实提高了吡唑酰胺类杀菌剂的生物活性。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸脱氢酶抑制剂及其合成方法与应用


[0001]本专利技术属于农药化学领域，具体涉及一种新型琥珀酸脱氢酶抑制剂，本专利技术还涉及新型琥珀酸脱氢酶抑制剂合成方法以及在植物真菌病害防治中的应用。

技术介绍

[0002]随着人口的日益增加，人们对粮食的需求也日益提升；但是真菌病害严重影响了粮食产量，据估算，真菌病害已让5大粮食作物的产量在全球范围内每年减少1.25亿吨。其中，单是真菌类病害对水稻、小麦和玉米的危害，就给全球农业带来每年600亿美元的经济损失，而预防植物真菌病害的有效方法主要有生物防治、化学农药的施用和提高作物的抗性。然而化学农药的施用因其具有便捷性、时效性而被广泛使用。但是大量使用化学农药会造成农药残留、影响人体健康以及产生农药抗性。这需要研究人员不断开发高效、环境友好、与当前主要商品药剂无交互抗性的农药品种，以满足植物保护、服务于农业生产的需要。
[0003]琥珀酸脱氢酶(Succinate dehydrogenase,SDH)也被称为线粒体呼吸链复合体Ⅱ，是参与三羧酸循环的重要组成部分，与线粒体电子传递链相连，催化从琥珀酸(succinate)氧化到延胡索酸(fumarate)和从泛醌(ubiquinone)还原到泛醇(ubiquinol)的偶联反应，它由黄素蛋白(Fp,SdhA)、铁硫蛋白(Ip,SdhB)和另外2种嵌膜蛋白(SdhC和SdhD)4个亚单位一同组成。黄素蛋白和铁硫蛋白组成琥珀酸脱氢酶的外周膜(membrane
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peripheral)结构域，具有琥珀酸脱氢酶活性，可将琥珀酸氧化成延胡索酸。2种嵌膜蛋白组成的膜锚着点结构域，其主要功能是将黄素蛋白、铁硫蛋白固定在内膜上，同时具有泛醌还原酶活性。SDHIs类杀菌剂就是通过覆盖泛醌的位点，阻断电子从琥珀酸向泛醌的传递，影响病原菌的呼吸链电子传递系统，阻碍其能量的代谢，进而抑制病原菌的生长、导致其死亡，最终达到防治植物病害的目的。
[0004]早在1969年SDHI类杀菌剂萎锈灵上市，其发现早于20世纪70年代开发的三唑类杀菌剂，更早于90年代的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，但直到2009年，琥珀酸脱氢酶抑制剂才独成体系，国际杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)在这一年根据其独特的杀菌机理单独归类，截止目前，已有24种琥珀酸脱氢酶抑制剂商业化，例如，巴斯夫公司于2003年开发的啶酰菌胺(Boscalid)、2011年开发的氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)，先正达2010年开发的吡唑萘菌胺(Isopyrazam)、2011年开发的氟唑环菌胺(Sedaxane)、2013年开发的苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr)、2016年开发的氟唑菌酰羟胺(Pydiflumetofen)，这些化合物因其具有较强的效果而备受欢迎，琥珀酸脱氢酶抑制剂成为继三氮唑和基丙烯酸酯的第三大类杀菌剂，如今琥珀酸脱氢酶已经成为了不可忽视的重要杀菌剂靶标，可以预见的是，未来开发低毒、结构新颖、广谱高效的SDHIs杀菌剂将成为杀菌剂的主导。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一类新型琥珀酸脱氢酶抑制剂及其制备方法及应用，该抑
制剂是在吡唑酰胺类杀菌剂的基础上通过在疏水性结构中引入单氟烯烃改进而来，单氟烯烃基团的引入提高了吡唑酰胺类杀菌剂的生物活性。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种琥珀酸脱氢酶抑制剂，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]式(Ⅰ)中，R1为二氟甲基或三氟甲基；
[0010]R2为H或苯环上的常规取代基，所述常规取代基包括卤素、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基(如三氟甲基)，单取代或者多取代；
[0011]优选地，R1为二氟甲基；R2为3、4、5
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三氟。
[0012]本专利技术可采用以下路线合成上述化合物：
[0013][0014]在合成步骤a中，将原料I溶于无水二氯甲烷中，加入N,N
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二甲基甲酰胺作催化剂，然后滴加草酰氯室温反应2
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3小时，用饱和的氢氧化钠溶液吸收尾气，反应完毕用二氯甲烷萃取，有机相浓缩干燥，得到中间体II。
[0015]在合成步骤b中，以二氯甲烷为反应溶剂，在N2氛围保护下，将2
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碘苯胺与中间体II反应，待反应完毕后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干燥后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到中间体III。
[0016]在合成步骤c中，在N2氛围保护下，加入三苯基膦、二氟氯乙酸钠、N，N
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二甲基甲酰胺、原料IV，升温至100℃反应，待反应完毕后，用石油醚萃取，合并有机相并浓缩干燥，柱层析后得到中间体V。
[0017]在合成步骤d中，以四氢呋喃为反应溶剂，(Cy3P)2CuCl为催化剂，将中间体V、乙酸钠、联硼酸频那醇酯进行反应，待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩干燥得中间体VI。
[0018]合成步骤e中，以四氢呋喃为反应溶剂，四三苯基膦钯为催化剂，将中间体VI和中
间体III进行反应，待反应完全后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干燥，柱层析后得目标产物VII。
[0019]在上述合成路线中，R1、R2均与本专利技术式(I)中对应基团定义相同。
[0020]选取农业上8种重要的植物病原真菌：赤霉菌(Fusarium graminearum)、灰霉菌(Botrytis cinerea)、核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)、拟盘多毛孢菌(Pestalotiopsis)、桃褐腐(Monilinia fructicola)、玉米小斑(Cochliobolus heterostrophus)、纹枯菌(Rhizoctonia solani)、茶树链格孢病菌(Altermaria alternata)作为供式菌种，用含药培养基测试了所合成的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂对这些真菌的离体抑制率，结果表明所合成的化合物具有较强的生物活性。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有一下优点：
[0022](1)杀菌活性强。本专利技术合成了一系列化合物并验证了这些化合物的抑菌活性，结果发现这些化合物对纹枯菌的抑制率均高于商品化的吡唑酰胺类杀菌剂，且EC
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普遍低于商品化的吡唑酰胺类杀菌剂，本专利技术是在吡唑酰胺类杀菌剂的基础上通过在疏水性结构中引入单氟烯烃改进而来，通过抑菌试验证实了结构改进提高了杀菌剂的生物活性。
[0023](2)广谱性好。本专利技术合成的化合物对多种植物真菌具有抑制作用，其中对玉米小斑病菌、桃褐腐病菌、链格孢病菌的抑制率显著高于商品化吡唑酰胺类杀菌剂。
[0024](3)结构简单易于制备。合成本专利技术的琥珀酸脱氢酶抑制剂仅需5－6步，原料易得，工艺可控，产物得率高。
附图说明
[0025]图1为本专利技术化合物的设计构思及结合能预测结果。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸脱氢酶抑制剂，其结构式如下式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1为二氟甲基或三氟甲基；R2为H或苯环上的常规取代基，所述常规取代基包括卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基，单取代或者多取代。2.如权利要求1所述的琥珀酸脱氢酶抑制剂，其特征在于：R1为二氟甲基；R2为3、4、5
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三氟。3.一种合成权利要求1或2所述琥珀酸脱氢酶抑制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：在合成步骤a中，将原料I溶于无水二氯甲烷中，加入N,N
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二甲基甲酰胺作催化剂，然后滴加草酰氯室温反应2
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3小时，用饱和的氢氧化钠溶液吸收尾气，反应完毕用二氯甲烷萃取，有机相浓缩干燥，得到中间体II；在合成步骤b中，以二氯甲烷为反应溶剂，在N2氛围保护下，将2
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碘苯胺与中间体II反应，待反应完毕后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干燥后用乙酸乙酯和石油醚重...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕怀龙，徐卫龙，李俊，陈禹，翟倩倩，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：