多花蒿内酯H衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供结构式（I）所示多花蒿内酯H衍生物1

【技术实现步骤摘要】
多花蒿内酯H衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及到多花蒿内酯H衍生物1
‑
51，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

技术介绍
：
[0002]肝癌分为原发性和继发性两大类，是全球性疾病，2020年全球新增患者为90.5万，死亡人数达83万，而且发病率不断升高，预计到2025年将超过100万。肝细胞癌约占原发性肝癌的90％，发病原因复杂，受较多因素影响，包括非酒精性脂肪肝，乙型肝炎，血色素沉着或原发性胆管炎引起的肝硬化等原因。目前已经上市的用于治疗肝癌的药物有络氨酸激酶抑制剂索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗及PD
‑
1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。天然产物及其衍生物以其多样的结构和生物活性在新药研发中发挥着重要的作用，近年来，已经有许多报道表明多种倍半萜对肝癌细胞具有细胞毒活性。
[0003]在本专利技术人之前的研究中，从多花蒿中分离得到的高含量的多花蒿烯内酯D(artemyrianolide D)对HepG2和Huh7两株肝癌细胞具有细胞毒活性，IC
50
值分别为23.8
±
1.8和16.8
±
0.6μM。多花蒿烯内酯H(artemyrianolide H)对两株肝癌细胞的IC
50
值分别为4.9
±
0.7和4.3
±
0.1μM。迄今，现有技术中没有本申请的多花蒿烯内酯H衍生物及其药理活性的报道，没有其作为药物组合物的报道，也没有多花蒿烯内酯H衍生物和其药物组合物在制备抗肝癌药物中的报道。

技术实现思路
：
[0004]本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的多花蒿烯内酯H衍生物(1
‑
51)，其制备合成方法，以及其作为有效成分的药物组合物，其在治疗肝癌的药物中的应用。本专利技术对多花蒿烯内酯H进行结构修饰合成新衍生物，提供新的抗肝癌活性化合物。
[0005]为了实现上述的目的，本专利技术提供了以下的技术方案：
[0006]结构式(I)所示的多花蒿烯内酯H衍生物1
‑
51(化合物1
‑
51)，
[0007][0008][0009]根据所述的多花蒿烯内酯H衍生物1
‑
51或其药用盐，其中所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。
[0010]本专利技术同时提供了制备多花蒿烯内酯H衍生物1
‑
51(化合物1
‑
51)的方法，该方法包括下述步骤：
[0011]化合物1
‑
2的制备：
[0012]以多花蒿烯内酯D为底物，通过和二甲胺在乙醇中反应得到双键加成的产物，进一步氧化得到衍生物1；多花蒿烯内酯H在氢氧化锂的水溶液中水解得到化合物2，其经戴斯
‑
马丁试剂氧化得到化合物3。
[0013]化合物4
‑
41的制备：
[0014]以化合物2为原料和相应的羧酸在DCC和DMAP作用下酯化缩合得到化合物4
‑
9,12
‑
17,19
‑
21；化合物2和丁二酸酐或戊二酸酐在吡啶中于80℃反应得到化合物10和11；化合物17在三氟乙酸作用下脱除叔丁氧羰基得到化合物18。化合物2与相应的羧酸在在吡啶中于80℃反应得到相应的羧酸中间体，进一步在DCC和DMAP作用下与另一分子化合物2酯化缩合得到化合物22
‑
26；化合物2与二酸在DCC和DMAP作用下于二氯甲烷中在50℃反应得到化合物27
‑
29,32
‑
39；化合物29在不同剂量的m
‑
CPBA作用下氧化分别得到化合物30和31；化合物2与去甲斑蝥素在2
‑
氯
‑1‑
甲基吡啶碘化物(CMPI)和三乙胺作用下缩合得到化合物40；三分子化合物2与氮川三乙酸在DCC和DMAP作用下于二氯甲烷中在50℃反应得到三聚体41。
[0015]化合物42
‑
43的制备：
[0016]化合物2与3,4
‑
二苯磺酰基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑2‑
氧化物碱性条件下缩合得到化合物含一氧化氮供体的化合物42；化合物2与4
‑
(甲酸基甲氧基)
‑3‑
苯磺酰基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑2‑
氧化物在DCC和DMAP作用下缩合得到含一氧化氮供体的化合物43。
[0017]化合物44
‑
51的制备：
[0018]5‑
氟脲嘧啶
‑1‑
乙酸与然后和化合物2经酯缩合得到含有5
‑
氟脲嘧啶片段的化合物44。随后，以化合物44为原料，在碱性条件下与不同链长的碘代物或溴代物反应得到化合物45
‑
51。
[0019]本专利技术同时提供了多花蒿烯内酯H衍生物(1
‑
51)在制备抗肝癌抑制剂中的应用，在制备抗肝癌药物中的应用。
[0020]此外，本专利技术提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的多花蒿烯内酯H衍生物(1
‑
51)中的至少一种和药学上可接受的载体。
[0021]同时提供了制备含多花蒿烯内酯H衍生物(1
‑
51)有效成分的药物组合物的方法，以化合物多花蒿烯内酯D或H为反应原料，合成多花蒿烯内酯H衍生物(1
‑
51)，分别加入药学上可接受的载体。
[0022]另外，还提供了上述药物组合物在制备抗肝癌抑制剂中的应用，在制备抗肝癌药物中的应用。
[0023]本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1
‑
99％，优选0.5
‑
90％的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的药学上可接受的载体。
[0024]所述的药学上可接受的载体是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
[0025]与现有技术相比，本专利技术具备如下的优益性：
[0026]1.本专利技术提供了一系列新的多花蒿烯内酯H衍生物1
‑
51(化合物1
‑
51)，填补了现有技术的空白。
[0027]2.本专利技术提供了制备新化合物1
‑
51的方法，制备原料在植物中含量高，可大量从植本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所示的多花蒿内酯H衍生物1
‑
51或其药用盐，2.根据权利要求1所述的多花蒿内酯H衍生物1
‑
51或其药用盐，其特征在于，其中所述
的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。3.药物组合物，含有权利要求1所述的多花蒿内酯H衍生物1
‑
51或其药用盐中的任意一种或其任意组合及可药用载体。4.制备权利要求1所述的结构式(I)所示的多花蒿内酯H衍生物1
‑
51的方法，以化合物多花蒿内酯H或D为反应原料，合成多花蒿内酯H衍生物1
‑
51,其特征在于，该方法包括下述步骤：多花蒿内酯H衍生物1
‑
2的制备：以多花蒿烯内酯D为底物，通过和二甲胺在乙醇中反应得到双键加成的产物，进一步氧化得到多花蒿内酯H衍生物1；多花蒿烯内酯H在氢氧化锂的水溶液中水解得到多花蒿内酯H衍生物2，其经戴斯
‑
马丁试剂氧化得到多花蒿内酯H衍生物3；多花蒿内酯H衍生物4
‑
41的制备：以多花蒿内酯H衍生物2为原料和相应的羧酸在DCC和DMAP作用下酯化缩合得到多花蒿内酯H衍生物4
‑
9,12
‑
17,19
‑
21；多花蒿内酯H衍生物2和丁二酸酐或戊二酸酐在吡啶中于80oC反应得到多花蒿内酯H衍生物10和11；多花蒿内酯H衍生物17在三氟乙酸作用下脱除叔丁氧羰基得到多花蒿内酯H衍生物18；多花蒿内酯H衍生物2与相应的羧酸在在吡啶中于80oC反应得到相应的羧酸中间体，进一步在DCC和DMAP作用下与另一分子多花蒿内酯H衍生物2酯化缩合得到多花蒿内酯H衍生物22
‑
26；多花蒿内酯H衍生物2与二酸在DCC和DMAP作用下于二氯甲烷中在50oC反应得到多花蒿内酯H衍生物27
‑
29,32
‑
39；多花蒿内酯H衍生物29在不同剂量的m
‑
CPBA作用下氧化分别得到多花蒿内酯H衍生物30和31；多花蒿内酯H衍生物2与去甲斑蝥素在2
‑
氯
‑1‑
甲基吡啶碘化物和三乙胺作用下缩合得到多花蒿内酯H衍生物40；三分子多花蒿内酯H衍生物2与氮川三乙酸在DCC和DMAP作用下于二氯甲烷中在50oC反应得到多花蒿内酯H衍生物41；多花蒿内酯H衍生物42
‑
43的制备：多花蒿内酯H衍生物2与3,4
‑
二苯磺酰基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑2‑
氧化物碱性条件下缩合得到含一氧化氮供体的多花蒿内酯H衍生物42；多花蒿内酯H衍生物2与4
‑
(甲酸基甲氧基)
‑3‑
苯磺酰基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑2‑
氧化物在DCC和DMAP作用下缩合得到含一氧化氮供体的多花蒿内酯H衍生物43；多花蒿内酯H衍生物44
‑
51的制备：5
‑
氟脲嘧啶
‑1‑
乙酸和多花蒿内酯H衍生物2经酯缩合得到含有5
‑
氟脲嘧啶片段的多花蒿内酯H衍生物44，随后，以多花蒿内酯H衍生物44为原料，在碱性条件下与不同链长的碘代物或溴代物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，李天泽，杨晓烔，马云保，黄晓燕，耿长安，张雪梅，胡敬，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：