一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用。该亚氨基京尼平的分子结构为：。本发明专利技术通过对栀子苷进行结构修饰，提高了栀子苷的生物活性，对研发新型的黄嘌呤氧化酶抑制有着重要的现实意义。本发明专利技术所制备的化合物具有降尿酸和肾脏保护作用，该化合物分子能够通过酰胺键使该化合物在有效地占据黄嘌呤氧化酶狭长的疏水空腔的同时,向腔内进一步延伸,与钼离子形成Mo

【技术实现步骤摘要】
一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]高尿酸血症是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，全球发病率呈逐年上升趋势，发病年龄呈现低龄化。高尿酸血症是痛风最重要的生化病理基础，也是代谢综合征（MS）的重要组成部分，与高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病的发生密切相关。目前药物治疗高尿酸血症的主要策略为减少尿酸生成和增加尿酸排泄。减少尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇，有过敏性皮疹、Stevens
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Johnson 综合征、肾毒性和肝坏死等不良反应。增加尿酸清除的药物，如丙磺舒、苯溴马隆和苯磺唑酮等，可能会导致尿酸盐结晶在尿管的沉积，从而引发肾功能损伤。
[0003]栀子又被称为黄栀子、山栀子、黄果树、红栀子等，是一种常绿灌木，其生长地区广泛，主产于浙江、江西、湖北、湖南等地。近些年对栀子及有效成分的研究表明，其在消化系统、心脑血管系统、中枢神经系统及抗肿瘤方面具有广泛的药理作用。栀子苷是一种环烯醚萜的葡萄糖苷，是栀子的主要有效成分，实验表明，一定剂量的栀子苷可显著抑制高尿酸血症模型小鼠肝脏XOD活性，进而降低高尿酸血症模型小鼠体内尿酸水平。目前，栀子苷衍生物的合成受到了越来越多的关注，如何提高栀子苷的生物活性成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的是提供了一种新型的具有降尿酸活性的栀子苷衍生物
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亚氨基京尼平，合成的亚氨基京尼平生物活性高，结构新颖，具有降尿酸和肾脏保护作用。
[0005]本专利技术还提供了一种亚氨基京尼平的制备方法。
[0006]本专利技术的另一目的为提供了一种亚氨基京尼平在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物中的应用。
[0007]本专利技术为了实现上述目的所采用的技术方案为：本专利技术提供了一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平，其分子结构为：
。
[0008]本专利技术还提供了一种上述亚氨基京尼平的制备方法，包括以下步骤：（1）称取栀子苷溶解于水中，加入β
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葡萄糖苷酶溶液进行水解反应，TLC追踪反应进程，反应结束后将反应液蒸干得到京尼平；（2）将得到京尼平溶解于甲醇中，与三乙胺混合后稳定一段时间，然后缓慢滴加对甲苯磺酸，滴加完毕后常温下进行反应，TLC追踪反应进程，反应结束后萃取反应液，合并有机相，蒸干得到甲基京尼平；（3）将得到的甲基京尼平和三苯基磷溶解于二氯甲烷，向烧瓶中注入CBr4溶液；室温N2气氛下搅拌反应，TLC追踪反应进程，减压蒸馏，硅胶柱层析得到Br
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甲基京尼平；（4）将得到的Br
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甲基京尼平溶解于二氯甲烷，放置在冰水浴中，加入三乙胺后稳定一段时间，然后缓慢滴加对甲氨基苯腈，常温进行反应，TLC追踪反应进程，反应结束后蒸去溶剂，过硅胶柱得到亚氨基京尼平。
[0009]进一步的，步骤（1）中，所述栀子苷和水的料液比为1mmol：4mL；所述β
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葡萄糖苷酶溶液的质量分数为6%；所述水解反应的温度为60℃，反应时间为2h；所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=1:1。
[0010]进一步的，步骤（2）中，所述京尼平、三乙胺、甲醇和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.2：3：1.2；所述稳定的时间为15min；所述反应的时间为8h；所述TLC追踪选用的展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=3:1。
[0011]进一步的，步骤（3）中，所述甲基京尼平，二氯甲烷，三苯基膦，四溴化碳的比例为1mmol：5mL ：1.2mmol：1.2mmol；所述搅拌反应的时间为15min，所述反应的时间为4h；所述TLC追踪选用的展开剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=10:1。
[0012]进一步的，步骤（4）中，所述Br
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甲基京尼平，二氯甲烷，三乙胺，对甲氨基苯腈的比例为1mmol：5mL ：1.2mmol：1.5mmol；所述稳定的时间为15min，所述反应的时间为4h，TLC追踪选用的展开剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=5:1；所述过硅胶柱选用的洗脱剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=10:1~1:1。
[0013]本专利技术还提供了一种上述亚氨基京尼平在制备降低尿酸活性和肾脏保护的药物
中的应用。
[0014]本专利技术步骤（3）中洗涤反应液选用的1mol/L的饱和食盐水，具体操作为：向溶液中加入5mL的饱和食盐水，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，然后重复上述操作三次，同样收集下层溶液。
[0015]本专利技术上述合成步骤中所用到的二氯甲烷、三乙胺均为无水试剂。本专利技术所使用β
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葡萄糖苷酶溶液为β
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葡萄糖苷酶的水溶液。
[0016]本专利技术利用一种新方法合成的五乙酰栀子苷环己酰胺，具有降尿酸和肾脏保护作用，并进行了相应的生物活性检测。
[0017]本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术通过对栀子苷进行结构修饰，提高了栀子苷的生物活性，对研发新型的黄嘌呤氧化酶抑制有着重要的现实意义；（2）本专利技术所制备的化合物具有降尿酸和肾脏保护作用，该化合物分子能够通过酰胺键使该化合物在有效地占据黄嘌呤氧化酶狭长的疏水空腔的同时,向腔内进一步延伸,与钼离子形成Mo
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O
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X配位作用,从而增强对黄嘌呤氧化酶的抑制活性，具有成药潜质；（3）本专利技术的具有降尿酸和肾脏保护作用的亚氨基京尼平，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。
附图说明
[0018]图1为化合物亚氨基京尼平对高尿酸血症小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活力的影响图。
具体实施方式
[0019]以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0020]实施例1
[0021]在装有回流装置的25mL的圆底烧瓶中加入栀子苷388mg（1mmol）和6%（质量分数）的β
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葡萄糖苷酶溶液4mL，加热至60℃边搅拌边进行水解反应，TLC追踪反应进程[展开剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=1:1]，反应时间为2h，反应结束后将反应液蒸干得到京尼平。
[0022]实施例2
[0023]在50mL的圆底烧瓶中加入得到的京尼平226mg（1mmol），加入甲醇96mg（3mmol)进行溶解，然后加入三乙胺111mg（1.1mmol），混合后搅拌下稳定15min，然后向圆底烧瓶中缓慢滴加对甲苯磺酸206.4mg（1.2mmol），滴加完毕后常温下进行酯化反应，TLC追踪反应进程[展开剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=3:1]，反应结束后用5mL二氯甲烷和5mL饱和的碳酸氢钠溶液萃取反应液两次，合并有机相，蒸干得到甲基京尼平；甲基京尼平的氢谱、碳谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有降尿酸活性的亚氨基京尼平，其特征在于，其分子结构为：。2.一种如权利要求1所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）称取栀子苷溶解于水中，加入β
‑
葡萄糖苷酶溶液进行水解反应，TLC追踪反应进程，反应结束后将反应液蒸干得到京尼平；（2）将得到的京尼平溶解于甲醇中，与三乙胺混合后进行稳定，然后缓慢滴加对甲苯磺酸，滴加完毕后常温下进行反应，TLC追踪反应进程，反应结束后萃取反应液，合并有机相，蒸干得到甲基京尼平；（3）将得到的甲基京尼平和三苯基磷溶解于二氯甲烷，向烧瓶中注入CBr4溶液；室温N2气氛下搅拌反应，TLC追踪反应进程，减压蒸馏，硅胶柱层析得到Br
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甲基京尼平；（4）将得到的Br
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甲基京尼平溶解于二氯甲烷，放置在冰水浴中，加入三乙胺后进行稳定，然后缓慢滴加对甲氨基苯腈，常温进行反应，TLC追踪反应进程，反应结束后蒸去溶剂，过硅胶柱得到亚氨基京尼平。3.根据权利要求2所述的具有降尿酸活性的亚氨基京尼平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述栀子苷和水的料液比为1mmol：4mL；所述β
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葡萄糖苷酶溶液的质量分数为6%；所述水解反应的温度为60℃，反应时间为2h；所述TLC追踪选用的展开剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，陈家树，孙金月，鲁朝霞，孙会，刘建书，孙涛，
申请(专利权)人：山东省华泰营养健康产业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：