本发明专利技术公开了一对互为异构体的乌药烷倍半萜中间体，属于化学合成技术领域，本发明专利技术提供的化合物(18A)、(18B)，可以有效制备关键的三烯化合物(1)，解决了该类化合物此前难以合成的问题；本发明专利技术还以上述化合物(18A)、(18B)为前体，利用发散式合成策略，实现了包括[4+2]型、[6+6]型、单键连接型及三聚体在内的乌药烷多聚体及其衍生物的制备；本发明专利技术所述制备方法和所涉及的天然产物及其衍生物合成步骤简捷，操作方便，原料价廉易得，可以广泛推广应用。可以广泛推广应用。可以广泛推广应用。
【技术实现步骤摘要】
乌药烷倍半萜中间体、由该中间体制备的乌药烷型倍半萜多聚体及制备方法
[0001]本专利技术涉及化学及合成
，尤其涉及乌药烷倍半萜中间体、由该中间体制备的乌药烷型倍半萜多聚体及制备方法。
技术介绍
[0002]乌药烷倍半萜及其多聚体结构丰富，并且在抗菌、抗炎、抗病毒及抗肿瘤等方面表现出良好的生物活性(Nat.Prod.Rep.,2011,28,594；Chemistry&Biodiversity.2013,10,1754)。截至目前已分离鉴定该类化合物100余种，并且不断有新的具有类似结构的化合物被分离、发现。
[0003]生源合成上的相关报道参见Phytochemistry.,1990,32,2332；Phytochemistry.,1993,32,1347；Phytochemistry.,1998,47,231等，从这些现有报道可以看出，目前乌药烷倍半萜多聚体是由一个关键的三烯化合物通过分子间的Diels
‑
Alder、[6+6]环加成、去质子化串联Michael加成异构化得到二聚体化合物，三聚体则由Shizukaol J与上述三烯经过Diels
‑
Alder反应制备。
[0004]目前，针对乌药烷倍半萜二聚体中的[4+2]型二聚体骨架均采用双烯体与亲双烯体经Diels
‑
Alder反应得到，之后再经一系列转化实现该类化合物的制备。未见碳碳单键连接型二聚体、[6+6]型二聚体以及三聚体合成方法的报道。
[0005]自1978年(Heterocycles,1978,9,139)首次分离得到乌药烷倍半萜天然产物金粟兰内酯A和B，之后不断有新的该类化合物被分离得到。截至目前，尽管已有多个成功的二聚体全合成的例子，但已有方法仅能制备几种[4+2]型二聚体，对于碳碳单键连接的二聚体、三聚体以及[6+6]型二聚体的制备还未有报道。
[0006]目前还没有可以实现[4+2]型二聚体、碳碳单键连接的二聚体、[6+6]型二聚体以及三聚体的共性制备方法。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的之一，就在于提供一对互为异构的乌药烷倍半萜中间体，以解决上述问题。
[0008]采用的技术方案为：乌药烷倍半萜中间体，所述中间体具有下式18A、18B的结构：
[0009][0010]其中，R1选自氢或者羟基保护基；R7选自氢或者烷基或者卤代烷基。
[0011]作为优选的技术方案：所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或
未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4
‑
甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
[0012]作为优选的技术方案：所述R7选自甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2
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氯乙基、2,2
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二氯乙基、2,2,2
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三氯乙基、2
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溴乙基、2,2
‑
二溴乙基、2,2,2
‑
三溴乙基、2
‑
氟乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
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三氟乙基、异丙基
[0013]本专利技术提供的上述中间体具有较高反应活性，可以有效制备关键的三烯化合物1，解决了该类化合物此前难以合成的问题。
[0014]本专利技术的目的之二，还以上述化合物18A、18B为前体，利用发散式合成策略，实现了包括[4+2]型、[6+6]型、单键连接型及三聚体在内的乌药烷多聚体及其衍生物的制备。
[0015]具体而言，本专利技术通过上述具有式18A和式18B结构的乌药烷倍半萜中间体，提供了一种不同于现有技术，且合成方法简洁的针对乌药烷倍半萜类似物的制备方法，具体是乌药烷倍半萜单体、多聚体的全合成方法，该类似物是具有式2～10，式18A和18B所示通式的化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物：
[0016][0017][0018]其中，R1、R1'、R
1”、R
1”'与R5',,分别选自氢或者羟基保护基；R2、R3选自氢、羟基、过氧基；R4选自氢、羟基以及具有保护基的羟基，所述保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、取代或未取代苄氧羰基；R5、R6选自氢、C2‑
C
10
的酰基及不饱和大环酰基，R、R'、R”与R”'，分别选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、1,1,1
‑
三氟乙氧羰基、1,1,1
‑
三溴乙氧羰基、1,1,1
‑
三氯乙氧羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧羰基、氰基、N,N
–
二甲基羰基、N,N
–
二乙基羰基、无取代的氮羰基；R7选自烷基或者卤代烷基，如甲基、乙基、2
‑
氯乙基、2,2
‑
二氯乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2
‑
溴乙基、2,2
‑
二溴乙基、2,2,2
‑
三溴乙基、2
‑
氟乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、异丙基。所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4
‑
甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
[0019]本专利技术以已知化合物14为原料经五步制备具有式18A、18B结构的两种中间体；其次，将上述两个中间体在碱性条件和亲核试剂存在下，转化为三烯化合物1：
[0020][0021]其中，R1选自氢或者羟基保护基；R选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、1,1,1
‑
三氟乙氧羰基、1,1,1
‑
三溴乙氧羰基、1,1,1
‑
三氯乙氧羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧羰基、氰基、N,N
–
二甲基羰基、N,N
–
二乙基羰基、无取代的氮羰基；所述羟基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4
‑
甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。
[0022]其合成路线如下：
[0023][0024]从上述反应式可以看出，式1化合物的合成路线为：式14化合物发生重排反应，得到化合物15；接着将化合物15还原，再将羟基保护得到化合物16；之后发生氧化反应，将化合物16转化为化合物17A和17本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.乌药烷倍半萜中间体，其特征在于：所述中间体具有下式(18A)、(18B)的结构：其中，R1选自氢或者羟基保护基；R7选自氢或者烷基或者卤代烷基。2.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于：所述羟基保护基R1选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4
‑
甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基。3.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于：所述R7选自甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2
‑
氯乙基、2,2
‑
二氯乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2
‑
溴乙基、2,2
‑
二溴乙基、2,2,2
‑
三溴乙基、2
‑
氟乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
‑
三氟乙基、异丙基。4.权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)式(14)化合物发生重排反应，得到化合物(15)；(2)将化合物(15)还原，再将羟基保护得到为化合物(16)；(3)然后发生氧化反应，将化合物(16)转化为化合物(17A)和(17B)；(4)化合物(17A)和(17B)发生消除反应，分别得到化合物(18A)和(18B)；反应式如下：其中，R1选自氢或者选自羟基保护基如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代硅基、叔丁基、甲基、烯丙基、炔丙基、苄基、4
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甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基；R7选自氢或甲基、一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、乙基、2
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氯乙基、2,2
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二氯乙基、2,2,2
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三氯乙基、2
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溴乙基、2,2
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二溴乙基、2,2,2
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三溴乙基、2
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氟乙基、2,2
‑
二氟乙基、2,2,2
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三氟乙基、异丙基。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述重排反应，在碘单质、N
‑
碘代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
氯代丁二酰亚胺或二溴海因存在下进行，反应温度为
零下40℃至室温。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中发生还原反应时，所用还原试剂选自四丁基硼氢化铵、四甲基硼氢化铵、硼氢化锌、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、三乙基硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝，反应温...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，黄正松，付绍敏，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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