一种卡隆酸酐化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种卡隆酸酐化合物的合成方法，具体为一种3，3

【技术实现步骤摘要】
一种卡隆酸酐化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种3，3
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二甲基环丙烷
‑
1，2
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二甲酸酐俗称卡隆酸酐化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]卡隆酸酐(Caronic anhydride)是合成抗丙型肝炎病毒的新药丙肝蛋白酶抑制剂(boceprevir)的重要中间体，同时也广泛应用于农药和其他有机合成领域。卡隆酸酐和丙肝蛋白酶抑制剂的结构式如下：
[0003][0004]目前国内外报导的合成3，3
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二甲基环丙烷
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1，2
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二甲酸酐的主要方法有以下几种：(1)专利CN 1805931A中介绍了以第一菊酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化，然后再经过亚硫酸钠，浓硫酸处理，再在碱性条件下水解得到3，3
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二甲基环丙烷1，2
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二甲酸，然后在醋酐中进行环合得到3，3
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二甲基环丙烷
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1，2
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二甲酸酐。(2)专利CN10102680A公开了3，3
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二甲基环丙烷
‑
1，2
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二甲酸酐合成的改进方法，主要是由焦亚硫酸钠代替了亚硫酸钠，减少了酸的用量，在关环过程中加入了醋酸钠，降低了反应温度，对工业化生产做出了一定的贡献。但是这些方法都是以第一菊酸酯为原料，反应生成杂质很多，不易提纯，增加了工业化难度。这些方法都是将原料先溶解在丙酮中，然后再分批加入高锰酸钾，在这个过程中，反应放热非常剧烈，放出大量氧气，反应不可控，远远不能满足工业化安全生产的要求。另外反应收率较低，成本高，这些都不利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种3，3
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二甲基环丙烷
‑
1，2
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二甲酸酐化合物的合成方法，该方法原料易得，条件温和，容易提纯，收率高，生产安全性高，降低了反应成本，具有很高的工业应用价值。
[0006]本专利技术提供了一种3，3
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二甲基环丙烷
‑
1，2
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二甲酸酐化合物的合成方法，化合物I为原料，利用高锰酸钾发生氧化反应，再利用亚硫酸钠和浓硫酸处理，生成中间体卡隆酸II，然后再进行环合反应，生成卡隆酸酐Ⅲ。
[0007]所述I化合物具有以下I结构：
[0008][0009]所述卡隆酸化合物具有以下II结构：
[0010][0011]所述卡隆酸酐化合物具有以下Ⅲ结构：
[0012][0013]在本专利技术中，所述卡隆酸酐Ⅲ的制备方法按以下反应路线进行：
[0014][0015]所述高锰酸钾和化合物I的质量比为0.65
‑
5：1。
[0016]所述亚硫酸钠和化合物I的质量比为0.5
‑
5：1。
[0017]所述浓硫酸和化合物I的质量比为1
‑
5：1。
[0018]由化合物I制备化合物II的反应中，溶剂为丙酮和水，丙酮和水的质量比为1：1，丙酮和水的总质量和化合物I的质量比为0.5
‑
5：1。
[0019]由化合物II制备化合物III的反应中，溶剂为乙酸酐，乙酸酐和化合物II的质量比为0.5
‑
5：1。
[0020]由化合物II制备化合物III的反应中，催化剂为乙酸钠，乙酸钠和化合物II的质量比为0.01
‑
0.2：1。
[0021]具体步骤如下：
[0022]在四口瓶中，将高锰酸钾溶于水，再加入丙酮，冷却到0℃，然后分批加入化合物Ⅰ，加完之后室温继续反应至GC分析原料反应完全，然后再冷却到0℃，滴加亚硫酸钠水溶液，然后滴加浓硫酸，作用是调节PH值，静置分层，分出有机层，水层再用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，浓缩得到白色固体卡隆酸II，将得到的卡隆酸II加入到乙酸酐中，然后再加入乙酸钠，回流反应3h，常压蒸出剩余的乙酸酐，然后减压蒸出粗产品卡隆酸酐Ⅲ，最后用甲苯和石油醚重结晶得纯品隆酸酐Ⅲ。本专利技术具有以下优点：
[0023]1、所用试剂廉价易得。
[0024]2、反应活性高、反应条件温和、收率高。
[0025]3、相比于传统方法，该方法极大的降低了反应成本，简化工艺。
附图说明
[0026]图1为实施例1制备的卡隆酸的核磁共振氢谱；
[0027]图2为实施例2制备的卡隆酸酐的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0028]下面的实施例将对本专利技术予以进一步的说明，但并不因此而限制本专利技术。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定，气相色谱(GC)是通过Agilent 7820色谱测定。
[0029]实施例1
[0030]中间体Ⅱ的制备：
[0031][0032]在500ML四口瓶中，将50g高锰酸钾溶于50g水，然后再加入50g丙酮，冷却到0℃，然后分批加入化合物24gⅠ，保持温度不超过10℃，加完之后室温继续反应2
‑
4h，GC分析原料反应完全，然后再冷却到0℃，滴加65g亚硫酸钠和50g水的水溶液，滴完后继续搅拌30min，然后用再滴加45mL浓硫酸，滴完后恢复到室温继续搅拌30min，然后静置分层，分出有机层，水层再用甲基叔丁基醚(50g
×
3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩得到白色固体卡隆酸12.3g。收率77％，GC分析纯度97％。卡隆酸II可直接用于下一步反应。核磁数据如下：
[0033]1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.29(s,6H),2.09(s,2H)。
[0034]实施例2
[0035][0036]将实施例1中的13g卡隆酸加入到13g乙酸酐中，然后加入0.26g乙酸钠，加热到150℃回流反应2h，常压蒸出生成的乙酸和剩余的乙酸酐，然后再减压蒸出产品，蒸馏物用甲苯和石油醚重结晶得产品卡隆酸酐Ⅲ8.9g，GC色谱分析纯度为98％。核磁数据如下：
[0037]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(s,3H),1.42(s,3H),2.64(s,3H)。
[0038]以上所述实施案例仅表达本专利技术的实施方式，但并不能因此而理解为对本专利技术专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本专利技术的保护范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡隆酸酐化合物的合成方法，其特征在于：以化合物2,2
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二甲基
‑3‑
(2
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氯
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3,3,3
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三氟
‑1‑
丙烯基)环丙烷羧酸I为原料，经过高锰酸钾氧化，再经过亚硫酸钠和浓硫酸处理生成中间体卡隆酸II，然后再进行环合反应，生成卡隆酸酐Ⅲ；反应式如下：2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述高锰酸钾和化合物I的质量比为0.65
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5：1；所述亚硫酸钠和化合物I的质量比为0.5
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5：1；所述浓硫酸和化合物I的质量比为1
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5：1。3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：由化合物I制备化合物II的反应中，溶剂为丙酮和水，丙酮和水的质量比为1：1，丙酮和水的总质量和化合物I的质量比为0.5
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【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，陈修帅，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：