黄连素及其盐类的制备方法技术

一种广谱抗菌素黄连素及其盐类的制备方法，其特征在于以儿茶酚为起始原料，经［成环反应］得胡椒环，经［氯氰化反应］得胡椒乙腈，经［缩合、催化、氢化］得缩合物盐酸盐，经［环合反应］得黄连素粗品，经［碱化］、［成盐］可制得黄连素盐酸盐或黄连素硫酸盐，黄连素鞣酸盐。该工艺具有操作简便、收率高、成本低等优点。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种广谱抗菌素药物的制备方法，特别是涉及一种。黄连素又名小蘖碱，是治疗肠炎、菌痢的传统用药，历史悠久，疗效确切，临床上应用的黄连素有盐酸盐、硫酸盐、鞣酸盐等、黄连素最初由黄柏、黄连、三棵针等含小蘖碱植物的树皮和根茎中提取而得。七十年代，为解决黄连素植物资源短缺问题，东北制药总厂首创了以苯酚为起始原料全合成黄连素及其盐酸盐的制备工艺，从而结束了黄连素多年来仅靠植物提取的历史。黄连素，俗名小蘖碱，英文名berberine结构式 分子式C20H19NO5黄连素盐酸盐，英文名berberine chloride结构式 分子式C20H18ClNO4·2H2O黄连素硫酸氢盐berberine bisulfate结构式 分子式C20H19NO8S黄连素硫酸盐英文名berberine sulfate 分子式C40H36N2O12S黄连素单宁酸盐英文名berberine Tannate 黄连素及其盐酸盐的合成路线在1980年国家医药管理总局出版的全国原料药工艺汇编1120-1125页有详细报导。其中介绍了两种制备工艺 从胡椒乙胺至小蘖碱盐酸盐之制备与第一种方法相同。上述两种制备方法虽各有优点，但均存在收率低、成本高、操作步骤繁琐等不足，有些试剂如苯、二甲亚砜不仅对环境污染较重，而且也直接影响操作者的身体健康，这些都是黄连素及其盐类扩大再生产的不利因素。上述第一种方法总收率15％，第二种方法总收率为26％。本专利技术的目的在于提供一种制备黄连素及其盐类的新方法，以克服现有工艺收率低、成本高、对环境污染严重等缺点，并有利于保护绿色资源。黄连素的制备方法，包括A、以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有CH2Cl2(二氯甲烷)、溴代四丁基胺的高压釜内，在90-100℃保温反应2小时，降至室温先回收CH2Cl2，再收集胡椒环(1)儿茶酚、氢氧化钠、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比计为1∶2.0～2.1∶2.5～8.0∶0.01～0.05；B、以收取的胡椒环(1)为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在20-30℃滴加PCl3，然后保温反应1.5～3小时，静置分出氯苄油。将氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠、水一起搅拌加热，在70-90℃滴加上述制得的氯苄油液，然后在65～85℃保温反应0.5～2小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集胡椒乙腈(2)。胡椒环、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠的配料比按克分子比计为1∶0.35～0.5∶2.5～2.9∶0.1～0.15∶0.11～0.14∶0.025～0.1∶0.03～0.04；C、将制得的胡椒乙腈(2)、氨、甲醇、Ni触媒依次加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通H2，釜压保持4.0Mpa，85～120℃反应至不吸氢为止，再保温反应1.5～2.5小时，冷却，过滤，所得氢化液，先常压蒸馏除去氨和甲醇，再高真空蒸馏收集胡椒乙胺(3)。其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、之配料比按克分子比计为1∶2.1～3.03∶8.5～10.1；Ni触媒用量为胡椒乙腈的2％～4％(重量/重量)；D、将制得的胡椒乙胺(3)，甲基邻位香兰醛，依次加入反应瓶，搅拌升温，在真空度0.08Mpa以下，内温50-80℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ni触媒，密闭反应釜，置换空气后通H2，在4.0Mpa压力下，搅拌，温度在85～115℃下反应至不吸氢为止，再保温1.5-2.5小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至PH4～5，冷却结晶得缩合物盐酸盐(4)，其中胡椒乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇配料比按克分子比为1∶1.01～1.05∶12～15；Ni触媒为胡椒乙胺的1％～4％(重量/重量)；E、将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在80～90℃下加乙二醛，升温回流20～40分钟，再降温90℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐(4)，继续回流反应1.5～2.5小时，然后先减压蒸出乙酸，再加水，升温至80℃，搅拌20～40分钟，过滤，得黄连素铜盐(5)。将黄连素铜盐(5)加水稀释，通氨气，在25～30℃下脱铜反应2～3小时，过滤、洗涤得黄连素即小蘖碱(6)。其中缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.2～1.5∶2.0～2.3∶0～4.4∶2.5～3.0∶6.3～7.3。黄连素盐类的制备方法，包括A、将黄连素(6)加入反应瓶，加水热溶后加炭，80℃脱色30分钟，热滤，滤液(7)倒入计算量10％的HCl中，搅拌，冷却至15℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素盐酸盐。其中黄连素(6)∶水∶炭=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；10％HCl用量为折纯量的克分子数是黄连素(6)克分子数的1.5～2.2倍。B、将滤液(7)倒入计算量15％H2SO4中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素硫酸氢盐。其中黄连素∶水∶炭；=1∶15-25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；15％的H2SO4用量为折纯的克分子数是黄连素(6)克分子数的1.1～2.0倍。C、将滤液(7)倒入计算量8％H2SO4中搅拌冷却至10℃以下放置小时以上过滤得黄连素硫酸盐，其中黄连素∶水∶碳=1∶15～25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，8％的H2SO4用量折纯量的克分子数是黄连素克分子数0.6～1.2倍。D、将滤液(7)例入计算量鞣酸水溶液中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素鞣酸盐，其中黄连素∶水∶炭=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，鞣酸为计算量，其克分子数为黄连素克分子数的1.2～2.0倍。本专利技术对原工艺进行了多处改进，如成环反应和氯氰化反应中，割掉了有机溶媒二甲亚砜、苯。催化剂由苄基三乙基改用四丁基溴化铵。在环合反应中，脱氢剂由硫酸铜改为氯化铜。脱酸剂由氧化钙改用氨水。成环反应由常压变为低压反应等。使各步收率均有提高。黄连素的总收率较原工艺提高了20％以上，原料成本大幅度降低。这不仅增加了企业效益，也减轻了患者的用药负担。另外本专利技术还减少了对环境造成的污染，有利于保护绿色植物资源。为进一步加强对本专利技术的理解，提供如下实施例实施例一黄连素的制备方法，包括A、将儿茶酚169.9g(含量97.12％,1.5moL)，水500mL及氢氧化钠126g(3.15moL)依次加入1000mL滴加漏斗中，搅拌使其全溶，得到儿茶酚钠溶液。将二氯甲烷542ml(8.4moL)和溴代四丁基铵12g(0.03727moL)加入2000ml高压釜中，开动搅拌，升温到110℃，用柱塞泵将上述配好的儿茶酚钠溶液用8hr匀速打入高压釜内反应，打料毕，保温110℃再反应2hr。冷却到室温后，出料，过滤，除去不溶物，滤液进行常压蒸馏回收CH2Cl2，再进行水汽蒸馏，得到胡椒环粗品，再精馏得到精品胡椒环167.8g，气层分析含量99.47％，收率91.21％。B、将胡椒环30g(含量99％,0.24moL)，三聚甲醛7.7g,(0.085moL)加入250mL三颈瓶中，20～30℃搅拌至全溶，再加入盐酸22.09本文档来自技高网...

【技术保护点】
黄连素的制备方法，其特征在于该制备方法包括： Ａ、以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有ＣＨ↓［２］Ｃｌ↓［２］（二氯甲烷）、溴代四丁基胺的高压釜内，在９０－１００℃保温下反应２小时，降至室温先回收ＣＨ↓［２］Ｃｌ↓［２］，再收集胡椒环（１）；儿茶酚、氢氧化钠、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比计为１∶２０～２．１∶２．５～８．０∶０．０１～０．０５； Ｂ、以收取的胡椒环（１）为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在２０－３０℃滴加ＰＣｌ↓［３］，然后保温反应１．５～３小时，静置分出氯苄油，将氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠、水一起搅拌加热，在７０－９０℃滴加上述制得的氯苄油液，然后在６５～８５℃保温反应０．５～２小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集胡椒乙腈（２），胡椒环、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠的配料比按克分子比计为１∶０．３５～０．５∶２．５～２．９∶０．１～０．１５∶０．１１～０．１４∶０．０２５～０．１∶０．０３～０．０４； Ｃ、将制得的胡椒乙腈（２）、氨、甲醇、Ｎｉ触媒依次加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通Ｈ↓［２］，釜压保持４．０Ｍｐａ，８５～１２０℃反应至不吸氢为止，再保温反应１．５～２．５小时，冷却，过滤，得氢化液，然后常压蒸馏除氨和甲酸，再高真空蒸馏收集胡椒乙胺（３），其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、配料比按克分子比计为１∶２．１～３．０３∶８．５～１０．１；Ｎｉ触媒用量为胡椒乙腈的２～４％（重量／重量）； Ｄ、将制得的胡椒乙胺（３），甲基邻位香兰醛，依次加入反应瓶，搅拌升温，在真空度０．０８Ｍｐａ以下，内温５０－８０℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ｎｉ触媒，密闭反应釜，置换空气后通Ｈ↓［２］，在４．０Ｍｐａ压力下，搅拌，温度在８５～１１５℃下反应至不吸氢为止，再保温１．５－２．５小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至ＰＨ４～５，冷却，结晶得缩合物盐酸盐（４），其中胡椒乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇的配料比按克分子比计为１∶１．０１～１．０５∶１２～１５；Ｎｉ触媒用量为胡椒乙胺的１～４％（重量／重量）； Ｅ、将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在８０～９０℃下加乙二醛，升温回流２５～４０分钟，降温９０℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐（４），继续回流反应１．５～２．５小时，然后先...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绍全，林维凤，臧家惠，刘久知，齐淑华，张丽秋，宋桂丽，
申请(专利权)人：东北制药总厂，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]