【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗先天性肾上腺增生症的CRF1受体拮抗剂
[0001]本公开内容涉及用于治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的4
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(2
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氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
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N
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[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
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氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]‑5‑
甲基
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N
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丙
‑2‑
炔基
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1,3
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噻唑
‑2‑
胺或其药物可接受的盐，(即，式(I)的化合物或其药物可接受的盐，在本文也称为crinecerfont)。
技术介绍
[0002]式(I)的化合物：
[0003][0004]4‑
(2
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氯
‑4‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯基)
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N
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[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)乙基]‑5‑
甲基
‑
N
‑
丙
‑2‑
炔基
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1,3
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噻唑
‑2‑
胺是选择性促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRF1)受体拮抗剂，其正被开发用于治疗与高促肾上...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗个体中的先天性肾上腺增生症的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐；其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以每日两次的频率施用。3.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:100。4.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:50。5.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:10。6.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:5。7.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:3。8.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:2.5。9.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:2。10.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:1.5。11.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药
物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:2。12.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:2.5。13.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:3。14.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:3.5。15.如权利要求2所述的化合物，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为约1:4。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量小于或等于约1000mg。17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约50mg至约1000mg。18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约100mg至约1000mg。19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约100mg至约500mg。20.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约100mg至约400mg。21.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约100mg至约300mg。22.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约200mg。23.如权利要求22所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用基于游离碱的重量为约50mg，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用基于游离碱的重量为约150mg。24.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约250mg。25.如权利要求24所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用为约100mg，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用为约150mg。26.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约300mg。27.如权利要求26所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述
第一次施用基于游离碱的重量为约100mg，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用基于游离碱的重量为约200mg。28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中所述个体重量大于或等于约55kg。29.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约50mg。30.如权利要求29所述的化合物，其中所述个体重量为约10kg至约20kg。31.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约100mg。32.如权利要求31所述的化合物，其中其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用基于游离碱的重量为约25mg，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用基于游离碱的重量为约75mg。33.如权利要求31或32所述的化合物，其中所述个体重量为约20kg至约55kg。34.用于治疗个体中的先天性肾上腺增生症的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐；其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量大于200mg。35.如权利要求34所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量以每日两次的频率施用。36.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约200mg至约1000mg。37.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约225mg至约1000mg。38.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约225mg至约500mg。39.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约225mg至约400mg。40.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约225mg至约300mg。41.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约250mg。42.如权利要求34至41中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用基于游离碱的重量为约125mg，并且所述式(I)的化合物或其药物
可接受的盐的所述第二次施用基于游离碱的重量为约125mg。43.如权利要求34或35所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量为约300mg。44.如权利要求34至40和43中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用基于游离碱的重量为约150mg，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用基于游离碱的重量为约150mg。45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以足以降低所述个体中的选自(a)17
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羟孕酮(17
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OHP)；(b)促肾上腺皮质激素(ACTH)；以及(c)雄烯二酮中的一种或多种生物标志物的水平的量施用。46.如权利要求45所述的化合物，其中通过比较在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前一段时间期间的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平与在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之后当天的节律释放期间测量的所述生物标志物的水平来确定任何生物标志物的水平的降低。47.如权利要求46所述的化合物，其中所述节律释放发生在凌晨2点至上午10点。48.如权利要求45至47中任一项所述的化合物，其中17
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羟孕酮的水平降低至少25％。49.如权利要求45至47中任一项所述的化合物，其中17
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羟孕酮的水平降低至少50％。50.如权利要求45至47中任一项所述的化合物，其中促肾上腺皮质激素的水平降低至少25％。51.如权利要求45至49中任一项所述的化合物，其中促肾上腺皮质激素的水平降低至少40％。52.如权利要求45至49中任一项所述的化合物，其中促肾上腺皮质激素的水平降低至少50％。53.如权利要求45至52中任一项所述的化合物，其中雄烯二酮的水平降低至少25％。54.如权利要求45至52中任一项所述的化合物，其中雄烯二酮的水平降低至少30％。55.如权利要求45至52中任一项所述的化合物，其中雄烯二酮的水平降低至少50％。56.如权利要求45至55中任一项所述的化合物，其中17
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羟孕酮的水平降低至少50％，并且雄烯二酮的水平降低至少50％。57.用于降低患有典型的先天性肾上腺增生症的个体中的选自多毛症、早熟性青春期、生育问题、痤疮和生长损伤中的一种或多种症状的严重程度的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐；其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用
以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量。58.如权利要求57所述的化合物，其中所述式(I)的化合物的每日总量足以降低所述个体中的雄烯二酮的水平。59.如权利要求57或58所述的化合物，其中所述生长损伤选自加速的身高速度、加速的体重速度或加速的骨龄中的一种或多种。60.如权利要求58或59所述的化合物，其中雄烯二酮降低至少25％。61.如权利要求58或59所述的化合物，其中雄烯二酮降低至少30％。62.如权利要求58或59所述的化合物，其中雄烯二酮降低至少50％。63.用于降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的先天性肾上腺增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量。64.如权利要求63所述的化合物，其中所述先天性肾上腺增生症的一种或多种生物标志物选自(a)17
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羟孕酮(17
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OHP)；(b)促肾上腺皮质激素(ACTH)；以及(c)雄烯二酮。65.用于减少向患有先天性肾上腺增生症的个体施用的皮质类固醇的剂量来控制先天性肾上腺增生症的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐；其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量。66.如权利要求65所述的化合物，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。67.用于降低患有先天性肾上腺增生症的个体中的糖皮质激素治疗的一种或多种副作
用的严重程度的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的盐，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量；以及其中所述副作用选自骨质疏松症、缺血性骨坏死、肌病、高血糖症、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、dermatoprosis、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、条纹、伤口愈合延迟、易挫伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁症、欣快症、情绪不稳定、易怒、静坐不能、焦虑、认知缺损、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、散瞳症、机会性眼感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫抑制、感染倾向和潜伏性感染的再活化。68.如权利要求63至67中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以足以将17
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羟孕酮(17
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OHP)的水平与施用前的水平相比降低至少50％的量施用。69.如权利要求63至68中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以足以将雄烯二酮的水平与施用前的水平相比降低至少30％的量施用。70.如权利要求63至68中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以足以(a)将17
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羟孕酮(17
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OHP)的水平与施用前的水平相比降低至少50％；以及(b)将雄烯二酮的水平与施用前的水平相比降低至少30％的量施用。71.如权利要求57至70中任一项所述的方法，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg至约250mg的量每日施用两次。72.如权利要求57至70中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐按以下每日施用两次：(a)基于游离碱的重量约50mg的第一次施用和基于游离碱的重量约150mg的第二次施用；或者(b)基于游离碱的重量约100mg的第一次施用和基于游离碱的重量约150mg的第二次施用；或者(c)基于游离碱的重量约100mg的第一次施用和基于游离碱的重量约200mg的第二次施用。73.如权利要求1至72中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物以游离碱形式施用。74.如权利要求1至73中任一项所述的化合物，其中所述个体处于进食状态。
75.如权利要求74所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐与营养组合物一起施用于所述个体。76.如权利要求75所述的化合物，其中所述营养组合物是每升包含约1000至约2000卡路里的液体膳食补充剂，脂肪含量大于约30％。77.如权利要求75所述的化合物，其中所述营养组合物是每升包含1500卡路里的液体膳食补充剂，热量分布为14.7％蛋白质、32％脂肪和53.3％碳水化合物。78.如权利要求75至77中任一项所述的化合物，其中所述营养组合物以约6至约12流体盎司的量施用。79.如权利要求78所述的化合物，其中所述营养组合物以约8流体盎司的量施用。80.如权利要求75至79中任一项所述的化合物，其中所述营养组合物在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每次施用的30分钟内施用。81.如权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐与餐食一起施用于所述个体。82.如权利要求81所述的化合物，其中所述餐食是高脂肪餐食。83.如权利要求81所述的化合物，其中所述餐食是低脂肪餐食。84.如权利要求81至83中任一项所述的化合物，其中所述餐食在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的施用后约30分钟内完成。85.如权利要求1至74和81至84中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与早餐一起。86.如权利要求1至74和81至84中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用与晚餐一起。87.如权利要求1至74和81至84中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与早餐一起，并且所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第二次施用与晚餐一起。88.如权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与所述第二次施用之间存在约6小时至约14小时。89.如权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与所述第二次施用之间存在约8小时至约14小时。90.如权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与所述第二次施用之间存在约11小时至约13小时。91.如权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中在所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的所述第一次施用与所述第二次施用之间存在约12小时。92.如权利要求1至91中任一项所述的化合物，其中所述个体同时接受糖皮质激素剂量。93.如权利要求92所述的化合物，其中所述糖皮质激素选自皮质醇(氢化可的松)、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、乙酸氟氢可的松和乙酸脱氧皮质酮。94.如权利要求92或93所述的化合物，其中所述糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。95.如权利要求92或93所述的化合物，其中所述糖皮质激素是可的松。
96.如权利要求92或93所述的化合物，其中所述糖皮质激素是泼尼松。97.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量以氢化可的松当量来测量。98.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量以氢化可的松当量测量为生理剂量的正常值上限的多倍。99.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量是在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的生理剂量。100.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量是在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的约4至约12mg/m2/天的生理剂量。101.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量是在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的约4至约9mg/m2/天的生理剂量。102.如权利要求92至96中任一项所述的化合物，其中所述糖皮质激素剂量是在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后测量的小于约8mg/m2/天的生理剂量。103.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约10％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物之前的所述糖皮质激素剂量。104.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约20％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。105.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约30％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。106.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约40％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。107.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约50％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。108.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约60％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。109.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂
量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约70％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。110.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低小于约20％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。111.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低约20％至约50％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。112.如权利要求92至102中任一项所述的化合物，其中所述个体的所述糖皮质激素剂量在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后降低大于约50％，其中所述糖皮质激素剂量的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的所述糖皮质激素剂量。113.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
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羟孕酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。114.如权利要求1至113中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，17
‑
羟孕酮的水平在正常限度内。115.如权利要求1至114中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平小于正常值上限的约1.5倍。116.如权利要求1至115中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，促肾上腺皮质激素的水平在正常限度内。117.如权利要求1至116中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。118.如权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，雄烯二酮的水平在正常限度内。119.如权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少约25％，其中所述睾酮的水平的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。120.如权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少约30％，其中所述睾酮的水平的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。121.如权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，睾酮的水平降低至少约50％，其中所述睾酮的水平的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的睾酮的水平。122.如权利要求1至121中任一项所述的化合物，其中在施用所述药物组合物一段时间之后，睾酮的水平小于正常值上限的约1.5倍。123.如权利要求1至122中任一项所述的化合物，其中在施用包含所述式(I)的化合物
或其药物可接受的盐的所述药物组合物一段时间之后，睾酮的水平在正常限度内。124.如权利要求92至123中任一项所述的化合物，其中所述个体在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后表现出糖皮质激素负荷的降低，其中所述糖皮质激素负荷的降低是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的糖皮质激素负荷。125.如权利要求124所述的化合物，其中在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后，选自生活质量、乏力、睡眠、抗胰岛素性、葡萄糖耐受性、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、中心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期性、睾丸肾上腺残余瘤的控制、卵巢肾上腺残余瘤的控制和生育力中的糖皮质激素负荷的一种或多种症状被改善，其中所述一种或多种症状的改善是相对于在施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的一种或多种症状的状态。126.如权利要求99至125中任一项所述的化合物，其中施用的时间段为至少约4周。127.如权利要求99至125中任一项所述的化合物，其中施用的时间段为至少约24周。128.如权利要求99至125中任一项所述的化合物，其中施用的时间段为至少约一年。129.用于治疗个体中的先天性肾上腺增生症的方法的式(I)的化合物：或其药物可接受的，所述方法包括：(a)选择在以基于游离碱的重量约100mg的量每日两次施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐一段时间之后糖皮质激素剂量大于11mg/m2/天的个体；以及(b)以每日两次的频率向所述个体施用所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量；以及其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的每日施用的量大于或等于约200mg。130.如权利要求129所述的化合物，其中步骤(a)中的施用的时间段为至少约4周。131.如权利要求129所述的化合物，其中步骤(a)中的施用的时间段为至少约24周。132.如权利要求129所述的化合物，其中步骤(a)中的施用的时间段为至少约一年。133.如权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中所述个体是雌性。134.如权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中所述个体是雄性。135.如权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物作为药物组合物施用，所述药物组合物包含：(a)所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；以及(b)油
TM PG。156.如权利要求135至155中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含非离子表面活性剂。157.如权利要求135至156中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约5wt％至约50wt％的所述非离子表面活性剂。158.如权利要求135至156中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约10wt％至约30wt％的所述非离子表面活性剂。159.如权利要求135至156中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约15wt％至约25wt％的所述非离子表面活性剂。160.如权利要求135至156中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约19wt％的所述非离子表面活性剂。161.如权利要求135至160中任一项所述的化合物，其中所述非离子表面活性剂选自油酰基聚氧
‑
6甘油酯、亚油酰基聚氧
‑
6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)、月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯、泊洛沙姆、PEG
‑
32硬脂酸酯和PEG
‑
32氢化棕榈油甘油酯。162.如权利要求135至161中任一项所述的化合物，其中所述非离子表面活性剂是月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯。163.如权利要求162所述的化合物，其中所述月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯是44/14。164.如权利要求135至163中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含增溶剂。165.如权利要求135至164中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约1wt％至约50wt％的所述增溶剂。166.如权利要求135至164中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约1wt％至约20wt％的所述增溶剂。167.如权利要求135至164中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约5wt％至约15wt％的所述增溶剂。168.如权利要求135至164中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含约11wt％的所述增溶剂。169.如权利要求135至168中任一项所述的化合物，其中所述增溶剂选自油酰基聚氧
‑
6甘油酯、亚油酰基聚氧
‑
6甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯和泊洛沙姆。170.如权利要求135至169中任一项所述的化合物，其中所述增溶剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。171.如权利要求170所述的化合物，其中所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯是TPGS。172.如权利要求170所述的化合物，其中所述维生素E聚乙二醇琥珀酸酯是维生素E/TPGS 260。173.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；
(b)油相媒介物；(c)乳化剂；(d)非离子表面活性剂；以及(e)增溶剂。174.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约5wt％至约15wt％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约35wt％至约45wt％的油相媒介物；(c)约15wt％至约25wt％的乳化剂；(d)约15wt％至约25wt％的非离子表面活性剂；以及(e)约5wt％至约15wt％的增溶剂。175.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约10wt％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约39wt％的油相媒介物；(c)约20wt％的乳化剂；(d)约19wt％的非离子表面活性剂；以及(e)约11wt％的增溶剂。176.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)所述式(I)的化合物；(b)中链甘油三酯组分；(c)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯组分；(d)月桂酰基聚氧
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32甘油酯组分；以及(e)维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组分。177.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)约5wt％至约15wt％的所述式(I)的化合物；(b)约35wt％至约45wt％的中链甘油三酯；(c)约15wt％至约25wt％的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；(d)约15wt％至约25wt％的月桂酰基聚氧
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32甘油酯；以及(e)约5wt％至约15wt％的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。178.如权利要求135所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)约10wt％的所述式(I)的化合物；(b)约39wt％的中链甘油三酯；(c)约20wt％的丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；(d)约19wt％的月桂酰基聚氧
‑
32甘油酯；以及(e)约11wt％的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。179.如权利要求135至178中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含结晶形式的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐。180.如权利要求135至179中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含游离碱形式的所述式(I)的化合物。
181.如权利要求180所述的化合物，其中所述结晶形式包含游离碱形式的所述式(I)的化合物的形式I。182.如权利要求135至181中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物配制成单位剂型，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg至约200mg的量存在。183.如权利要求182所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg至约150mg的量存在于所述单位剂型中。184.如权利要求182所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约50mg的量存在于所述单位剂型中。185.如权利要求182所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约100mg的量存在于所述单位剂型中。186.如权利要求182所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约25mg的量存在于所述单位剂型中。187.如权利要求135至186中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊、小药囊、散剂、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶衣片剂、肠溶衣胶囊、熔融条或熔融膜的形式。188.如权利要求187所述的化合物，其中所述药物组合物为片剂形式。189.如权利要求187所述的化合物，其中所述药物组合物为胶囊形式。190.如权利要求188至189中任一项所述的化合物，其中所述片剂形式或胶囊形式是包衣的。191.如权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物作为口服溶液剂型的药物组合物施用，所述药物组合物包含：(a)所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)甜味剂、抗氧化剂和矫味剂中的一种或多种；以及(c)液体媒介物。192.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)甜味剂；(c)抗氧化剂；(d)矫味剂；以及(c)液体媒介物。193.如权利要求192所述的化合物，其中所述药物组合物还包含表面活性剂。194.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的甜味剂；(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的抗氧化剂；(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的矫味剂；(e)约15w/v％至约25w/v％的表面活性剂；以及
(f)约70w/v％至约80w/v％的液体媒介物。195.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约0.15w/v％的甜味剂；(c)约0.17w/v％的抗氧化剂；(d)约0.1w/v％的矫味剂；(e)约20w/v％的表面活性剂；以及(f)约75w/v％的液体媒介物。196.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)糖精；(c)丁基化羟基甲苯；(d)FONA橙味矫味剂；以及(e)中链甘油三酯。197.如权利要求196所述的化合物，其中所述药物组合物还包含油酰基聚氧
‑
6甘油酯。198.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约4w/v％至约6w/v％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约0.1w/v％至约0.2w/v％的糖精；(c)约0.1w/v％至约0.2w/v％的丁基化羟基甲苯；(d)约0.05w/v％至约0.2w/v％的FONA橙味矫味剂；(e)约15w/v％至约25w/v％的油酰基聚氧
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6甘油酯；以及(f)约70w/v％至约80w/v％的中链甘油三酯。199.如权利要求191所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)基于游离碱的重量，约5w/v％的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐；(b)约0.15w/v％的糖精；(c)约0.17w/v％的丁基化羟基甲苯；(d)约0.1w/v％的FONA橙味矫味剂；(e)约20w/v％的油酰基聚氧
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6甘油酯；以及(f)约75w/v％的中链甘油三酯。200.如权利要求191至199中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物包含游离碱形式的所述式(I)的化合物。201.如权利要求191至200中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物配制成单位剂型，其中基于游离碱的重量，所述所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以约5mg/mL至约200mg/mL的量存在。202.如权利要求201所述的化合物，其中基于游离碱的重量，所述单位剂型包含约50mg/mL的量的所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐。203.如权利要求1至134中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以包含喷雾干燥分散体的药物组合物施用，所述喷雾干燥分散体包含：
式(I)的化合物或其药物可接受的盐；以及聚合物，其选自中性聚合物、肠溶性聚合物和吡咯烷酮聚合物；其中所述式(I)的化合物与所述聚合物的重量比为约1:1至约1:9。204.如权利要求203所述的化合物，其中所述喷雾干燥分散体包含：式(I)的化合物或其药物可接受的盐；以及聚合物，其是1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，具有以下结构：其中n的值是m的值的约1倍至约2倍，并且所述共聚物包含按重量计约60:40的比率的1
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；以及其中所述式(I)的化合物与所述共聚物的重量比为约1:1至约1:9。205.如权利要求203所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)实施例3的所述喷雾干燥分散体；(b)硅酸钙；(c)甘露糖醇和微晶纤维素的组合；以及(d)交联羧甲基纤维素钠。206.如权利要求203所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)约1w/w％至约20w/w％的实施例3的所述喷雾干燥分散体；(b)约0.1w/w％至约1w/w％的硅酸钙；(c)约50w/w％至约60w/w％的甘露糖醇和约10w/w％至约30w/w％的微晶纤维素；以及(d)约5w/w％至约0.2w/w％的交联羧甲基纤维素钠。207.如权利要求203所述的化合物，其中所述药物组合物包含：(a)约13w/w％的实施例3的所述喷雾干燥分散体；(b)约0.67w/w％的硅酸钙；(c)约56w/w％的甘露糖醇和约20w/w％的微晶纤维素；以及(d)约10w/w％的交联羧甲基纤维素钠。208.如权利要求203至207中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊、小药囊、散剂、颗粒剂、包衣颗粒、包衣片剂、肠溶衣片剂、肠溶衣胶囊、熔融条或熔融膜。209.如权利要求208所述的化合物，其中所述药物组合物为胶囊形式。210.治疗在有需要的个体中的先天性肾上腺增生症的方法，包括向所述个体施用式(I)的化合物：
或其药物可接受的盐；其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以不少于每日两次的频率施用；以及其中在第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量小于在第二次施用以及任何随后的施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量。211.如权利要求210所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐以每日两次的频率施用。212.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:100。213.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:50。214.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:10。215.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:5。216.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量与在所述第二次施用中所述式(I)的化合物或其药物可接受的盐的量的比率为1:1.1至1:3。217.如权利要求210或211所述的方法，其中在所述第一次施用中所述式...
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