一种治疗感音神经性耳聋的内耳局部联合用药组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗感音神经性耳聋的内耳局部联合用药组合物。所述组合物包括抗炎药物地塞米松和抗氧化剂硫辛酸。本发明专利技术采用重结晶法以原料药硫辛酸晶体为原料制备得到硫辛酸微晶，通过将地塞米松微晶和硫辛酸微晶在豚鼠内耳局部给药观察外淋巴液中药时变化，并建立了细胞模型量化联合效果。本发明专利技术还证明了地塞米松微晶和硫辛酸微晶联合给药可抑制顺铂诱导的细胞毒性，两者具有强的协同作用。本发明专利技术为内耳局部治疗感音神经性耳聋提供一种新的用药策略，推动了局部联合用药在内耳病治疗方面的进展。疗方面的进展。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗感音神经性耳聋的内耳局部联合用药组合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种治疗感音神经性耳聋的内耳局部联合用药组合物及其应用。

技术介绍

[0002]感音神经性耳聋是世界范围内的一种常见疾病，严重影响患者的健康，成为社会的负担。衰老、噪声暴露、基因突变和耳毒性药物的使用是感音神经性耳聋的主要原因。由于内耳解剖结构的复杂性和病理机制的不确定性，除部分病例植入人工耳蜗外，慢性感音神经性耳聋尚无有效的治疗方法。对于包括突发性耳聋在内的急性发作性耳聋，全身使用类固醇治疗是最常见的治疗方法，其机制尚不清楚，但推测，其强大的抗炎作用可减少细胞毒性免疫反应，并可增加微血管血流量。然而，大剂量全身性类固醇治疗不仅会导致系统性不良反应，且治疗后，约50％的患者听力无改善或改善有限。因此，有必要为感音神经性耳聋的治疗制定新的策略。
[0003]多项研究结果表明，氧化应激和炎症水平的增加对内耳损伤的发生和发展至关重要。硫辛酸是一种天然存在的化合物，在参与能量代谢生产的线粒体呼吸酶中起辅助因子的作用，可清除自由基、螯合金属离子和再生内源性抗氧化剂。基于其强大的抗氧化作用，硫辛酸已被用于治疗一系列疾病，包括糖尿病、多发性神经病、白内障和肾脏疾病。硫辛酸治疗急性听力损失的疗效已通过清除活性氧自由基和保护线粒体功能得到证实。
[0004]目前，鼓室内注射成为临床上治疗内耳疾病的重要手段。然而药物在中耳黏膜的快速吸收，和易经咽鼓管流失不得不频繁注射，导致患者依从性差。当前，主要通过凝胶、聚合物粒子、微型植入体以及控释给药装置作为局部递送系统用于延长药物在中耳的滞留时间。其中药物微晶以载药量大，制备容易，减少赋形剂产生的副作用等优势备受关注。另外具有均匀尺寸和规则形状的难溶性药物晶体表现出优于球形药物晶体的溶解性和生物利用度。
[0005]然而，局部用药的研发多是以单药形式用于治疗感音神经性耳聋。为了尽快满足耳聋患者的治疗需求，亟待开发具有临床价值的联合用药剂型和给药方式。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种治疗感音神经性耳聋的内耳局部联合用药组合物。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术首先提供了一种联合用药组合物。
[0008]本专利技术提供的联合用药组合物包括抗炎药物和抗氧化剂。
[0009]进一步的，所述抗炎药物可为糖皮质激素类抗炎药物，所述糖皮质激素类抗炎药物具体可为泼尼龙、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松等等。
[0010]所述抗氧化剂具体可为维生素C、维生素E、硫辛酸等等。
[0011]更进一步的，所述抗炎药物为地塞米松或其药学上可接受的盐。
[0012]所述抗氧化剂为硫辛酸或其药学上可接受的盐。
[0013]在本专利技术的一个具体实施例中，所述地塞米松可为地塞米松微晶。所述地塞米松微晶的表观形状可为四边形，如正方形或菱形。所述地塞米松微晶的边长可为4.43
‑
12.86μm。
[0014]在本专利技术的一个具体实施例中，所述硫辛酸可为硫辛酸微晶。所述硫辛酸微晶的表观形状可为四边形，如长方形。所述硫辛酸微晶的长度可为53.56
‑
73.12μm，宽度为29.31
‑
46.07μm。
[0015]上述组合物中，所述联合用药组合物包括地塞米松微晶和硫辛酸微晶；联合用药时地塞米松微晶和硫辛酸微晶的给药剂量比为20:(100
‑
150)，具体可为2:15。
[0016]在实际应用中，所述联合用药组合物可以所述地塞米松微晶和所述硫辛酸微晶的复方制剂的形式使用，即将地塞米松微晶和硫辛酸微晶混合在一起进行使用；还可以所述地塞米松微晶的单独制剂和所述硫辛酸微晶的单独制剂的形式同时使用。
[0017]具体的，所述联合用药组合物的药物治疗对象可为人或哺乳动物类(如豚鼠等)。
[0018]具体的，所述联合用药组合物可通过局部注射进行给药。
[0019]在本专利技术的一个具体实施例中，对7
‑
8周龄的纯白红目雄性豚鼠(体重为250
‑
350g)进行耳内注射的地塞米松微晶的有效剂量为2mg/耳，硫辛酸微晶的有效剂量为15mg/耳。
[0020]为了实现上述目的，本专利技术还提供了一种硫辛酸微晶。
[0021]本专利技术提供的硫辛酸微晶的表观形状为四边形。
[0022]进一步的，所述四边形可为长方形。
[0023]更进一步的，所述硫辛酸微晶的长度可为53.56
‑
73.12μm，宽度为29.31
‑
46.07μm。
[0024]上述硫辛酸微晶的制备方法也属于本专利技术的保护范围。所述制备方法包括如下步骤：将原料药硫辛酸晶体进行重结晶，得到所述硫辛酸微晶。
[0025]进一步的，所述重结晶的方法包括如下步骤：将原料药硫辛酸晶体的无水乙醇溶液滴加到高速分散的聚乙烯醇水溶液中，分散完毕后置于桨式搅拌机继续搅拌得到混悬液，静置过夜(挥发溶液中的无水乙醇)，离心，除去上层清液(除去聚乙烯醇)，即得到硫辛酸微晶。
[0026]更进一步的，所述原料药硫辛酸晶体的无水乙醇溶液的浓度可为20
‑
30mg/mL或20
‑
25mg/mL或25
‑
30mg/mL或20mg/mL或25mg/mL或30mg/mL，具体可为25mg/mL。
[0027]所述滴加步骤中，滴加速率可为0.5
‑
2mL/min或0.5
‑
1mL/min或1
‑
2mL/min或0.5mL/min或1mL/min或2mL/min，具体可为1mL/min。
[0028]所述聚乙烯醇水溶液的浓度可为1
‑
10g/L或1
‑
5g/L或5
‑
10g/L或1g/L或5g/L或10g/L，具体可为10g/L。
[0029]所述硫辛酸晶体的无水乙醇溶液与所述聚乙烯醇水溶液的体积比可为1：(10
‑
20)，具体可为1：10。
[0030]所述高速分散的转速可为4000
‑
10800rpm，具体可为8000rpm。
[0031]所述搅拌的条件可为400
‑
1000rpm搅拌1h，具体可为800rpm搅拌1h。
[0032]所述静置过夜的温度可为4
‑
25℃，具体可为4℃。
[0033]所述离心的次数可为多次，具体可为3次，每次离心的转速可为5000rpm。
[0034]为了实现上述目的，本专利技术最后提供了上述组合物或上述硫辛酸微晶或按照上述方法制备得到的硫辛酸微晶在如下(a1)
‑
(a4)中任一种中的应用：
[0035](a1)制备治疗感音神经性耳聋的产品；
[0036](a2)制备抑制耳毒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联合用药组合物，包括抗炎药物和抗氧化剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述抗炎药物为地塞米松或其药学上可接受的盐；所述抗氧化剂为硫辛酸或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述抗炎药物为地塞米松微晶；或，所述抗氧化剂为硫辛酸微晶。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的组合物，其特征在于：所述联合用药组合物包括地塞米松微晶和硫辛酸微晶；联合用药时地塞米松微晶和硫辛酸微晶的给药剂量比为20:(100
‑
150)。5.一种硫辛酸微晶，其特征在于：所述硫辛酸微晶的表观形状为四边形。6.根据权利要求5所述的硫辛酸微晶，其特征在于：所述四边形为长方形；或，所述硫辛酸微晶的长度为53.56
‑
73.12...

【专利技术属性】
技术研发人员：周志敏，王香香，刁明芳，孙建军，刘娅，熊海霞，高畅，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第六医学中心，
类型：发明
国别省市：